ヒト胃癌細胞におけるクルクミン誘導DNA脱メチル化はDNA損傷応答経路によって媒介される

Curcumin-Induced DNA Demethylation in Human Gastric Cancer Cells Is Mediated by the DNA-Damage Response Pathway.

• Ruiying Tong
• Xian Wu
• Ying Liu
• Yang Liu
• Jigang Zhou
• Xinying Jiang
• Li Zhang
• Xiaoying He
• Libing Ma

抄録

ウコンの根から抽出された天然のポリフェノール系抗酸化物質であるクルクミンは、いくつかのタイプの癌細胞においてアポトーシスやDNA脱メチル化を誘導する可能性がある。しかし、クルクミンの抗がん作用とDNA脱メチル化作用のメカニズムや、これらの結果の間にどのような関係があるのかは明らかにされていませんでした。本研究では、ヒト胃癌細胞（hGCCs）の増殖、コロニー形成および遊走に対するクルクミンの効果を検討した。クルクミン処理したhGCCsの活性酸素量、ミトコンドリア損傷、DNA損傷、アポトーシスを解析した。また、DNA損傷修復、p53経路、細胞周期、DNAメチル化に関連するいくつかの遺伝子の発現変化についても評価した。その結果、クルクミンはhGCCの増殖、コロニー形成および遊走を用量および時間依存的に抑制することが確認された。高濃度のクルクミンは活性酸素レベルを上昇させ、hGCCsのミトコンドリア損傷、DNA損傷、アポトーシスを誘発した。さらに、クルクミンによるhGCCsのDNA脱メチル化は、損傷を受けたDNA修復p53-p21/GADD45A-サイクリン/CDK-Rb/E2F-DNMT1軸によって媒介されていた。本研究では、クルクミンの抗がん作用は、高濃度での抗酸化作用とがん細胞の活性酸素上昇に起因している可能性を示唆しています。さらに、クルクミンがhGCCのDNA脱メチル化を誘導する新規なメカニズムを提示し、他のDNAメチル化低下剤の脱メチル化メカニズムをさらに研究する必要性を示唆している。

Curcumin, a natural polyphenol antioxidant extracted from the root of turmeric (), can induce apoptosis and DNA demethylation in several types of cancer cells. However, the mechanism of its anticancer potentials and DNA demethylation effects and the potential relationships between these outcomes have not been clearly elucidated. In the present study, the effects of curcumin on the proliferation, colony formation, and migration of human gastric cancer cells (hGCCs) were explored. Reactive oxygen species (ROS) levels, mitochondrial damage, DNA damage, and apoptosis of curcumin-treated hGCCs were analyzed. Changes in the expression of several genes related to DNA damage repair, the p53 pathway, cell cycle, and DNA methylation following curcumin treatment were also evaluated. We observed that curcumin inhibited the proliferation, colony formation, and migration of hGCCs in a dose- and time-dependent fashion. A high concentration of curcumin elevated ROS levels and triggered mitochondrial damage, DNA damage, and apoptosis of hGCCs. Further, curcumin-induced DNA demethylation of hGCCs was mediated by the damaged DNA repair-p53-p21/GADD45A-cyclin/CDK-Rb/E2F-DNMT1 axis. We propose that the anticancer effect of curcumin could largely be attributed to its prooxidative effect at high concentrations and ROS elevation in cancer cells. Moreover, we present a novel mechanism by which curcumin induces DNA demethylation of hGCCs, suggesting the need to further investigate the demethylation mechanisms of other DNA hypomethylating drugs.

Copyright © 2020 Ruiying Tong et al.