忘れ去られていた9-アクリダノン系ヒドラゾンであるRo 15-5458の有効性，代謝および薬物動態

Efficacy, metabolism and pharmacokinetics of Ro 15-5458, a forgotten schistosomicidal 9-acridanone hydrazone.

• Alexandra Probst
• Cécile Häberli
• Dionicio Siegel
• Jianbo Huang
• Seth Vigneron
• Anh P Ta
• Danielle E Skinner
• Nelly El-Sakkary
• Jeremiah D Momper
• Jon Gangoiti
• Yuxiang Dong
• Jonathan L Vennerstrom
• Susan A Charman
• Conor R Caffrey
• Jennifer Keiser

抄録

背景:

顧みられない病気である統合失調症の治療は、部分的に有効な薬剤であるプラジカンテルに頼っている。我々は9-アクリダノン系ヒドラゾンであるRo 15-5458を再検討した。

BACKGROUND: Treatment of schistosomiasis, a neglected disease, relies on just one partially effective drug, praziquantel. We revisited the 9-acridanone hydrazone, Ro 15-5458, a largely forgotten antischistosomal lead compound.

方法:

Ro 15-5458を、幼若期および成人のSchistosoma mansoni感染マウスを用いて評価した。用量反応、肝転移および病期特異性を検討した。Ro 15-5458の代謝安定性は，ヒトおよびマウス肝ミクロソームおよびヒト肝細胞の存在下で測定した。薬物動態パラメータはナイーブマウスで測定した。また，S. haematobium感染ハムスターとS. japonicum感染マウスを用いてRo 15-5458の有効性を評価した。

METHODS: Ro 15-5458 was evaluated in juvenile and adult Schistosoma mansoni-infected mice. We studied dose-response, hepatic shift and stage specificity. The metabolic stability of Ro 15-5458 was measured in the presence of human and mouse liver microsomes, and human hepatocytes; the latter also served to identify metabolites. Pharmacokinetic parameters were measured in naive mice. The efficacy of Ro 15-5458 was also assessed in S. haematobium-infected hamsters and S. japonicum-infected mice.

結果:

Ro 15-5458の単回投与時のED50値は，S. mansoniの幼若感染マウスで15，成人感染マウスで5.3mg/kgであった。また，S. haematobium感染マウスでは17mg/kgのED50が測定されたが，S. japonicum感染マウスでは100mg/kgまで不活性であった。薬物誘発性肝転移は治療後48時間から66時間の間に起こった。Ro 15-5458の50mg/kgの単回経口投与では，試験したすべてのS. mansoni病期（1日齢，7日齢，14日齢，21日齢および49日齢）に対して高い活性を示した。In vitroでは，ヒト肝細胞はN-デシルとグルクロニドを産生したが，それ以外はマイクロソームや肝細胞全体の存在下ではRo 15-5458は代謝的に安定であった。最大血漿中濃度は50mg/kg経口投与後3時間後に約8.13μg/mL、半減期は約4.9時間であった。

RESULTS: Ro 15-5458 had single-dose ED50 values of 15 and 5.3 mg/kg in mice harbouring juvenile and adult S. mansoni infections, respectively. An ED50 value of 17 mg/kg was measured in S. haematobium-infected hamsters; however, the compound was inactive at up to 100 mg/kg in S. japonicum-infected mice. The drug-induced hepatic shift occurred between 48 and 66 h post treatment. A single oral dose of 50 mg/kg of Ro 15-5458 had high activity against all tested S. mansoni stages (1-, 7-, 14-, 21- and 49-day-old). In vitro, human hepatocytes produced N-desethyl and glucuronide metabolites; otherwise Ro 15-5458 was metabolically stable in the presence of microsomes or whole hepatocytes. The maximum plasma concentration was approximately 8.13 μg/mL 3 h after a 50 mg/kg oral dose and the half-life was approximately 4.9 h.

結論:

Ro 15-5458はS. mansoniとS. haematobiumに対して高い活性を示したが，S. japonicumに対しては活性を欠いていた。このことは，広い範囲での抗ストソーム剤の開発が望まれるところであり，今後の検討が必要である。

CONCLUSIONS: Ro 15-5458 has high activity against S. mansoni and S. haematobium, yet lacks activity against S. japonicum, which is striking. This will require further investigation, as a broad-spectrum antischistosomal drug is desirable.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.