新規大腸標的吸着剤DAV132のモキシフロキサシンの糞便濃度と腸内細菌叢の多様性への影響のモデル化

Modeling the effect of DAV132, a novel colon-targeted adsorbent, on fecal concentrations of moxifloxacin and gut microbiota diversity in healthy volunteers.

• Jinju Guk
• Jérémie Guedj
• Charles Burdet
• Antoine Andremont
• Jean de Gunzburg
• Annie Ducher
• France Mentré

抄録

抗生物質による腸内細菌叢への影響を抑制するために、下部消化管に残留する抗生物質を隔離する新規のコロニー標的吸着剤DAV132を開発した。我々は、DAV132がどのようにして糞中遊離モキシフロキサシン（MXF）を減少させ、腸内細菌叢を保存するかについて、統合的な薬理学的モデルを構築した。我々は、143名の健康なボランティアをMXFのみ投与群、DAV132投与群、対照群に無作為に割り付け、血漿中および糞中遊離MXF濃度、糞便微生物叢の16S rRNA遺伝子メタゲノミクス解析から得られたシャノン多様性指数を用いた。我々は、DAV132動態の通過モデルと、活性炭の量が吸着効果に及ぼす影響を考慮したMichaelis-Mentenモデルを用いて、糞便MXF濃度の低下をモデル化した。次に、腸内微生物の多様性に対するMXF誘発摂動の変化を、Emaxモデルを用いたターンオーバーモデルを用いて定量化した。開発したモデルを用いて、薬物動態拮抗の効率と腸内細菌叢の多様性への影響を定量化した。

To prevent antibiotic-induced perturbations on gut microbiota, DAV132, a novel colon-targeted adsorbent, which sequesters antibiotic residues in the lower gastrointestinal tract was developed. We built an integrated pharmacological model of how DAV132 reduces fecal free moxifloxacin (MXF) and preserves gut microbiota. We used plasma and fecal free MXF concentrations, and Shannon diversity index from 16S rRNA gene metagenomics analysis of fecal microbiota, of 143 healthy volunteers assigned randomly to receive MXF only, or with ten DAV132 dose regimens, or to a control group. We modeled reduced fecal MXF concentrations using a transit model for DAV132 kinetics and a Michaelis-Menten model with an effect of the amount of activated charcoal on adsorption efficacy. Changes in MXF-induced perturbations on gut microbiota diversity were then quantified through a turn-over model with the Emax model. With the developed model, the efficiency of pharmacokinetic antagonism and its consequences on gut microbiota diversity were quantified.

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