オランダにおけるパーキンソン病における大規模な GBA1 遺伝子フルスクリーニング

A Large-Scale Full GBA1 Gene Screening in Parkinson's Disease in the Netherlands.

• Jonas M den Heijer
• Valerie C Cullen
• Marialuisa Quadri
• Arnoud Schmitz
• Dana C Hilt
• Peter Lansbury
• Henk W Berendse
• Wilma D J van de Berg
• Rob M A de Bie
• Jeffrey M Boertien
• Agnita J W Boon
• M Fiorella Contarino
• Jacobus J van Hilten
• Jorrit I Hoff
• Tom van Mierlo
• Alex G Munts
• Anne A van der Plas
• Mirthe M Ponsen
• Frank Baas
• Danielle Majoor-Krakauer
• Vincenzo Bonifati
• Teus van Laar
• Geert J Groeneveld

抄録

背景:

知られているパーキンソン病の最も一般的な遺伝的危険因子は、GBA1遺伝子の有害な変異である。GBA1遺伝子全体が単一集団からの大規模コホートで研究されたことはほとんどない。本研究の目的は、単一の大規模集団からパーキンソン病のGBA1遺伝子全体を評価することであった。

BACKGROUND: The most common genetic risk factor for Parkinson's disease known is a damaging variant in the GBA1 gene. The entire GBA1 gene has rarely been studied in a large cohort from a single population. The objective of this study was to assess the entire GBA1 gene in Parkinson's disease from a single large population.

方法:

オランダのパーキンソン病患者 3402 例を対象に、次世代シークエンシングを用いて GBA1 遺伝子を評価した。オランダの対照群（n = 655）と頻度を比較した。パーキンソン病の家族歴をキャリアと非キャリアで比較した。

METHODS: The GBA1 gene was assessed in 3402 Dutch Parkinson's disease patients using next-generation sequencing. Frequencies were compared with Dutch controls (n = 655). Family history of Parkinson's disease was compared in carriers and noncarriers.

結果:

患者の 15％が GBA1 非同義変異（ミスセンス、フレームシフト、組換え対立遺伝子を含む）を有していたのに対し、対照群では 6.4％（OR、2.6；P＜0.001）であった。18の新規バリアントが検出された。以前にゴーシェ病と関連していたバリアントは、対照群の1.5％に対し、患者の5.0％で同定された（OR、3.4；P<0.001）。まれに報告されている複合対立遺伝子p.D140H+p.E326Kは、オランダ人の創始者バリアントである可能性が高く、患者の2.4％、対照群の0.9％で確認された（OR、2.7；P = 0.012）。パーキンソン病の第一親族（小児を除く）の数は、p.D140H+p.E326Kキャリア（5.6％、376人中21人）がp.E326Kキャリア（2.9％、1014人中29人）と比較して高かった；OR、2.0；P = 0.022であり、異なるGBA1バリアントに対する用量効果を示唆していた。

RESULTS: Fifteen percent of patients had a GBA1 nonsynonymous variant (including missense, frameshift, and recombinant alleles), compared with 6.4% of controls (OR, 2.6; P < 0.001). Eighteen novel variants were detected. Variants previously associated with Gaucher's disease were identified in 5.0% of patients compared with 1.5% of controls (OR, 3.4; P < 0.001). The rarely reported complex allele p.D140H + p.E326K appears to likely be a Dutch founder variant, found in 2.4% of patients and 0.9% of controls (OR, 2.7; P = 0.012). The number of first-degree relatives (excluding children) with Parkinson's disease was higher in p.D140H + p.E326K carriers (5.6%, 21 of 376) compared with p.E326K carriers (2.9%, 29 of 1014); OR, 2.0; P = 0.022, suggestive of a dose effect for different GBA1 variants.

結論:

オランダのパーキンソン病患者は、これまでに報告されているGBA1遺伝子の変異の頻度が最も高く、軽度のp.E326K変異とより重度のオランダのp.D140H+p.E326K創始対立遺伝子の大部分で構成されています。

CONCLUSIONS: Dutch Parkinson's disease patients display one of the largest frequencies of GBA1 variants reported so far, consisting in large part of the mild p.E326K variant and the more severe Dutch p.D140H + p.E326K founder allele. © 2020 International Parkinson and Movement Disorder Society.

© 2020 International Parkinson and Movement Disorder Society.