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小児重症マラリアにおける内皮活性化、急性腎障害、および認知障害
Endothelial Activation, Acute Kidney Injury, and Cognitive Impairment in Pediatric Severe Malaria.
PMID: 32618701 DOI: 10.1097/CCM.0000000000004469.
抄録
目的:
重症マラリア生存者における内皮活性化、マラリア合併症、長期認知転帰との関係を評価する。
OBJECTIVES: Evaluate the relationship between endothelial activation, malaria complications, and long-term cognitive outcomes in severe malaria survivors.
デザイン:
脳性マラリア、重症マラリア性貧血、または地域社会の子どもを対象としたプロスペクティブコホート研究。
DESIGN: Prospectively cohort study of children with cerebral malaria, severe malarial anemia, or community children.
設定:
ウガンダ、カンパラのムラゴ国立紹介病院。
SETTING: Mulago National Referral Hospital in Kampala, Uganda.
サブジェクト:
重度のマラリア（脳性マラリア、n = 253または重度のマラリア性貧血、n = 211）またはコミュニティの子供（n = 206）の18ヶ月から12歳までの子供を24ヶ月間追跡した。
SUBJECTS: Children 18 months to 12 years old with severe malaria (cerebral malaria, n = 253 or severe malarial anemia, n = 211) or community children (n = 206) were followed for 24 months.
介入:
なし。
INTERVENTIONS: None.
測定および主な結果:
小児は、登録時（コミュニティ小児）または退院後1週間（重症マラリア）に神経認知評価を受け、6ヵ月、12ヵ月、24ヵ月の追跡調査を行った。入院時に血漿検体（von Willebrand factor、アンジオポエチン-1およびアンジオポエチン-2、可溶性細胞間接着分子-1、可溶性血管細胞接着分子-1、可溶性E-セレクチン、およびP-セレクチン）で内皮活性化を評価した。多重比較の調整には誤発見率を用いた。重度のマラリアは、コミュニティの子供と比較して、広範囲の内皮活性化と関連していた（すべてのマーカーについて p < 0.0001）。急性腎障害は、von Willebrand因子、可溶性細胞間接着分子-1、可溶性E-セレクチン、P-セレクチン、およびアンジオポエチン-2の変化と独立して関連していた（すべてにおいてp＜0.0001）。アンジオポエチン-2のlog10増加は、年齢群をまたいで認知的zスコアの低下と関連していた（小児<5、β-0.42、95％CI、-0.69～-0.15、p = 0.0001）。002；小児≧5、β -0.39、95％CI、-0.67～-0.11、p = 0.007）は、疾患重症度（昏睡、発作の回数、急性腎障害）および社会統計学的因子とは無関係であった。アンジオポエチン-2は溶血（乳酸脱水素酵素、総ビリルビン）および炎症（腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-10）と関連していた。腰椎穿刺を行った脳性マラリアの小児において、アンジオポエチン-2は血液脳関門機能障害、脳脊髄液中の神経炎症と傷害のマーカー（腫瘍壊死因子-α、キヌレン酸、タウ）と関連していた。
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Children underwent neurocognitive evaluation at enrollment (community children) or a week following hospital discharge (severe malaria) and 6, 12, and 24 months follow-up. Endothelial activation was assessed at admission on plasma samples (von Willebrand factor, angiopoietin-1 and angiopoietin-2, soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular cell adhesion molecule-1, soluble E-Selectin, and P-Selectin). False discovery rate was used to adjust for multiple comparisons. Severe malaria was associated with widespread endothelial activation compared with community children (p < 0.0001 for all markers). Acute kidney injury was independently associated with changes in von Willebrand factor, soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble E-Selectin, P-Selectin, and angiopoietin-2 (p < 0.0001 for all). A log10 increase in angiopoietin-2 was associated with lower cognitive z scores across age groups (children < 5, β -0.42, 95% CI, -0.69 to -0.15, p = 0.002; children ≥ 5, β -0.39, 95% CI, -0.67 to -0.11, p = 0.007) independent of disease severity (coma, number of seizures, acute kidney injury) and sociodemographic factors. Angiopoietin-2 was associated with hemolysis (lactate dehydrogenase, total bilirubin) and inflammation (tumor necrosis factor-α, interleukin-10). In children with cerebral malaria who had a lumbar puncture performed, angiopoietin-2 was associated with blood-brain barrier dysfunction, and markers of neuroinflammation and injury in the cerebrospinal fluid (tumor necrosis factor-α, kynurenic acid, tau).
結論:
これらのデータは、アンジオポエチン-2が重症マラリアの小児における疾患重症度および長期的な認知障害の危険因子として支持されていることを示している。
CONCLUSIONS: These data support angiopoietin-2 as a measure of disease severity and a risk factor for long-term cognitive injury in children with severe malaria.