抗アミロイド剤としてのβアミロイドに対する抗生物質のスクリーニング。薬物の再利用アプローチ

Screening of Antibiotics against β-amyloid as Anti-amyloidogenic Agents: A Drug Repurposing Approach.

• Jahangir Alam
• Varun Jaiswal
• Lalit Sharma

抄録

背景:

アルツハイマー病の主な原因はβアミロイド（Aβ）の産生と凝集である。ADは、病気の進行を止めるために利用可能な治療法がないことが危機的な状況になりつつあります。抗生物質は感染症だけでなく、非感染性疾患の治療にも使用されており、抗アミロイド剤としての有効性が確認されています。

BACKGROUND: β-amyloid (Aβ) production and aggregation is the main culprit of Alzheimer's disease (AD). AD is becoming crisis where no treatment available for halting the disease progression. Antibiotics are used not only to treat infections, but also some of the non-contagious diseases and have found active as anti-amyloidogenic agents.

目的:

本研究では、抗生物質の再利用薬としての抗アミロイド剤の抗アミロイド活性をin-silicoおよびin-vitroアプローチを用いて、Aβ凝集およびフィブリル形成を阻害することで検討しています。メトッズ。インシリコスクリーニングでは、受容体とリガンドの調製、グリッド形成、ドッキングシミュレーションとその解析を行いました。チオフラビン T-アミロイド結合とプロテアーゼ分解の研究は、インビトロでのアッセイを目的とした。これらの方法により、抗アミロイド剤としての抗生物質の薬理学的ポテンシャルを評価した。

OBJECTIVE: The work aim's to investigate anti-amyloidogenic activity of antibiotics as re-purposing agents via inhibiting Aβ aggregation and fibril formation employing in-silico and in-vitro approaches. Mehtods: In-silico screening was designed with receptor and ligand preparation, grid formation, docking simulation and its analysis. Thioflavin T-amyloid binding and protease-digestion studies were intended as in-vitro assays. The pharmacological potential of antibiotics as anti-amyloidogenic agents was assessed by these methods.

結果:

パロマイシンとネオマイシンは、インシリコスクリーニングにおいて、結合自由エネルギーの推定値が高いオーダーであることが確認された。インビトロスクリーニングでは、パロマイシンはAβ(1-42)ペプチドの蛍光強度とトリプチン分解に対する耐性を有意に(p<0.01)減少させたが、ネオマイシンは対照と比較して全く、あるいはほとんど効果がなかった(p<0.01)。また、ドッキング試験とウェットラボ試験の結果には相関性が認められた。

RESULTS: Paromomycin and Neomycin were identified with higher order of estimated free energy of binding in in-silico sreening. In in-vitro screening, paromomycin significantly (p<0.01) reduced the fluorescence intensity and resistance to tryptic degradation of Aβ(1-42) peptides while neomycin had no or little effect (p<0.01) when compared to control. Results from docking and wet lab studies were found in correlation.

結論:

パロマイシンはネオマイシンよりも高い抗Aβ凝集および除細動活性を示し、さらなるインビボ試験の適応を残しており、いくつかのアミロイドーシスの治療のための将来の有望な抗アミロイド剤候補となる可能性がある。

CONCLUSION: Paromomycin exhibited higher anti-Aβ aggregating and defibrillogenic activity than neomycin and leaves an indication for further in-vivo testing and could be a future promising anti-amyloidal candidate for the treatment of several amyloidoses.

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