ヒト癌細胞株における組換え六量体Fasリガンド（APO010）に対する耐性の特性評価

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Exp. Hematol..2020 Jul;S0301-472X(20)30264-2. doi: 10.1016/j.exphem.2020.06.005.Epub 2020-07-01.

ヒト癌細胞株における組換え六量体Fasリガンド（APO010）に対する耐性の特性評価

Characterization of resistance to a recombinant hexameric Fas-ligand (APO010) in human cancer cell lines.

Haatisha Jandu
Annette Nielsen
Nils Brunner
Anker Hansen
Steen Knudsen
Jan Stenvang
Peter B Jensen

PMID: 32619459 DOI: 10.1016/j.exphem.2020.06.005.

抄録

多発性骨髄腫は、すべての患者が薬剤耐性のために最終的に進行するため、依然として治療が困難ながんである。このため、新規かつ耐性のない治療法が求められており、我々は、多発性骨髄腫治療に新たな免疫腫瘍治療薬（APO010）を導入することで、この問題に対処することを目指しました。APO010は六員環状のFasリガンドで、Fas受容体を介した細胞傷害性Tリンパ球のシグナル伝達を模倣してアポトーシスを誘導します。APO010は現在、多発性骨髄腫患者を対象に臨床試験が行われています。したがって、APO010に対する耐性化のメカニズムを理解することは、今後のAPO010を用いた臨床試験に不可欠であり、この耐性化を回避するための戦略を開発することが可能になるかもしれない。我々は、ヒト多発性骨髄腫細胞株（LP1、MOLP-8、KMS-12-BM）とヒトバーキットリンパ腫細胞株（Raji）を6～12ヶ月間、APO010の濃度を徐々に増加させながら曝露することで、APO010耐性変異体を開発した。耐性細胞株は、免疫細胞化学、Fas受容体タンパク質発現、mRNA発現解析、および経路解析に基づいて特徴づけられた。APO010耐性細胞株は、APO010に対して4～520倍の抵抗性の増加を示したが、他の化学療法薬に対しては依然として感受性を維持していた。耐性細胞株と親細胞株のmRNA発現解析を行ったところ、感受性細胞株と耐性細胞株の間でFasの発現に有意な変化が認められた（p=0.03）。得られた前臨床データに基づいて、Fas受容体のダウンレギュレーションがAPO010に対する抵抗性を媒介していると結論づけることができる。

Multiple myeloma remains a hard-to-treat cancer as all patients eventually progress because of drug resistance. Thus, there is a need for novel and non-cross-resistant treatment options, and we aimed to address this issue by introducing a new immuno-oncology drug (APO010) in multiple myeloma treatment. APO010 is a hexameric Fas-ligand that mimics cytotoxic T-lymphocyte signaling through the Fas-receptor to induce apoptosis. APO010 is currently in clinical trials with multiple myeloma patients. Thus, an understanding of the mechanisms contributing to resistance to APO010 will be essential for future clinical studies with APO010, and it might be possible to develop strategies to circumvent this resistance. We developed APO010-resistant variants of human multiple myeloma cell lines (LP1, MOLP-8, and KMS-12-BM) and a human Burkitt's lymphoma cell line (Raji) by exposing the cells to gradually increasing concentrations of APO010 over a period of 6-12 months. The resistant cell lines were characterized on the basis of immunocytochemistry, Fas-receptor protein expression, mRNA expression analysis, and pathway analysis. APO010-resistant cell lines exhibited a 4- to 520-fold increase in resistance to APO010 and still remained sensitive to other chemotherapeutics. Downregulation of the Fas-receptor protein expression was observed in all resistant cell lines. mRNA expression analysis of the resistant versus parental cell lines confirmed a significant alteration in FAS expression between sensitive and resistant cell lines (p = 0.03), while pathway analysis revealed alterations in mRNA signaling pathways of Fas. On the basis of the pre-clinical data obtained, it can be concluded that downregulation of Fas-receptor can mediate resistance to APO010.