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イヌにおけるメタレスチンの安全性評価。転移性がん細胞に特異的な核下構造を標的とした臨床候補品
Safety assessment of metarrestin in dogs: A clinical candidate targeting a subnuclear structure unique to metastatic cancer cells.
PMID: 32619635 DOI: 10.1016/j.yrtph.2020.104716.
抄録
膵臓がんは、米国におけるがん関連死因の第一位であり、ステージⅣの膵臓がん患者さんの90％が転移の合併症により診断後1年以内に死亡しています。癌細胞の転移の可能性は、核小胞周囲コンパートメント（PNC）の形成と密接に関連していることが示されています。ファーストインクラスのPNC阻害剤であるメタレスチンは、臨床試験への導入をサポートするために、ビーグル犬を対象に、28日間隔日経口（カプセル）投与後の毒性、薬物動態および安全性の薬理学的評価を行いました。試験は、ビヒクル、0.25、0.75及び1.50mg/kg/回投与の4群から構成された。メタレスチンの血中最大濃度は全投与量で3時間後（全体の中央値T）に達し、168時間の平均Tは55.5時間であった。全身曝露量（CおよびAUC）の用量依存性の増加は，1日目と27日目に性差を伴わずに観察された。メタレスチンは1日目から27日目まで、すべての用量レベルで、男女ともに約2.34倍に蓄積した。投与期間中の死亡は認められなかったが、中・高用量群では、男女ともに過活動性、震え・震え、痩せ、過敏性、唾液分泌異常、歩行異常、振戦、運動失調、間欠性発作様活動等の治療関連臨床症状が認められた。体重、食物摂取量に対する治療関連効果は中・高用量群で認められた。安全性薬理試験では、血圧、心拍数、補正QT、PR、RR、QRS間隔、呼吸機能パラメータ（呼吸数、潮汐量、分量）に治療関連の影響は認められなかった。一過性の胸腺萎縮を除き、病理組織学的変化は認められなかった。主に毒性の臨床徴候に基づいて、イヌにおけるNOAEL（No Observed Adverse Effect Level）は、27日目の雄雌平均C=82.5ng/mL、AUC=2521h*ng/mLで28日間隔日投与した後のメタレスチン0.25mg/kgと考えられた。
Pancreatic cancer is a leading cause of cancer-related deaths in the U.S. Ninety percent of patients with stage IV pancreatic cancer die within one year of diagnosis due to complications of metastasis. A metastatic potential of cancer cells has been shown to be closely associated with formation of perinucleolar compartment (PNC). Metarrestin, a first-in-class PNC inhibitor, was evaluated for its toxicity, toxicokinetics, and safety pharmacology in beagle dogs following every other day oral (capsule) administration for 28 days to support its introduction into clinical trials. The study consisted of four dose groups: vehicle; 0.25, 0.75 and 1.50 mg/kg/dose. Metarrestin reached its maximum concentration in blood at 3 h (overall median T) across all doses with a mean t over 168 h of 55.5 h. Dose dependent increase in systemic exposure (C and AUC) with no sex difference was observed on days 1 and 27. Metarrestin accumulated from Day 1 to Day 27 at all dose levels and in both sexes by an overall factor of about 2.34. No mortality occurred during the dosing period; however, treatment-related clinical signs of toxicity consisting of hypoactivity, shaking/shivering, thinness, irritability, salivation, abnormal gait, tremors, ataxia and intermittent seizure-like activity were seen in both sexes at mid and high dose groups. Treatment-related effects on body weight and food consumption were seen at the mid and high dose levels. Safety pharmacology study showed no treatment-related effects on blood pressure, heart rate, corrected QT, PR, RR, or QRS intervals, or respiratory function parameters (respiratory rate, tidal volume, minute volume). There were no histopathological changes observed, with the exception of transient thymic atrophy which was considered to be non-adverse. Based primarily on clinical signs of toxicity, the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in dogs was considered to be 0.25 mg/kg metarrestin after every other day dosing for 28 days with a mean of male and female C = 82.5 ng/mL and AUC = 2521 h*ng/mL, on Day 27.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.