日本語AIでPubMedを検索
トロピセトロンはシクロホスファミド誘発性膀胱出血性膀胱炎を改善した。
Tropisetron ameliorates cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis in rats.
PMID: 32619674 DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173310.
抄録
出血性膀胱炎は、がん化学療法や骨髄移植で広く使用されている薬剤であるシクロホスファミドの最も重要な合併症の一つです。5-HT拮抗薬は抗嘔吐薬であり、顕著な抗炎症作用および抗酸化作用を有することが示されている。本研究は、シクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎に対するトロピセトロンの保護効果の可能性を調べることを目的とした。雌ラットにシクロホスファミド（270"Zs_202F"mg/kg）を投与して出血性膀胱炎を誘導した。トロピセトロン（2.5、5および7.5"Zs_202F"mg/kg）、グラニセトロン（2.5および5"Zs_202F"mg/kg）およびオンダンセトロン（5"Zs_202F"mg/kg）をシクロホスファミド投与前、4および8"Zs_202F"h投与前の15"Zs_202F"min、4および8"Zs_202F"hに投与した。α7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）の役割を評価するために、そのアンタゴニストであるメチルリカコニチン（5"Zs_202F"mg/kg）をトロピセトロンの30"Zs_202F"min前に投与した。24"Zs_202F"h後、動物を麻酔下で死滅させた。マクロスコピックおよび組織学的変化を評価した。マロンジアルデヒド(MDA)、グルタチオン(GSH)、エバンスブルーを分光光度法で測定した。さらに、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（Ｐ３８ ＭＡＰＫ）、ｐ-Ｐ３８、シグナル伝達物質および転写３の活性化因子（ＳＴＡＴ３）、ｐ-ＳＴＡＴ３およびポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のタンパク質量をウエスタンブロットを用いて決定した。シクロホスファミド投与は、生理食塩水投与群と比較して、病理組織学的損傷を有意に誘導し、MDA、p-p38/p38、p-STAT3/STAT3、およびPARPレベルを増加させた。トロピセトロン投与は、シクロホスファミド投与ラットと比較して、病理組織学的損傷だけでなく、MDAレベル、STAT3活性も減少した。メチルリカコニチンとトロピセトロンの共投与により、トロピセトロンの保護効果は部分的または完全に逆転した。その結果、トロピセトロンの予防投与により、シクロホスファミド誘発性膀胱出血および炎症が顕著に改善されることが示された。これらの効果はα7nAChRに依存していた。
Hemorrhagic cystitis is one of the most important complications of cyclophosphamide, a drug widely used in cancer chemotherapy and bone marrow transplantation. 5-HT antagonists are anti-emetic agents and have been shown to have notable anti-inflammatory and antioxidant properties. This study was designed to investigate the possible protective effects of tropisetron against cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis in rats. Hemorrhagic cystitis was induced in female rats by cyclophosphamide (270 mg/kg). Tropisetron (2.5, 5 and 7.5 mg/kg), granisetron (2.5 and 5 mg/kg), and ondansetron (5 mg/kg) were injected 15 min before, 4 and 8 h after cyclophosphamide. To evaluate the role of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR), its antagonist, methyllycaconitine (5 mg/kg) was administered 30 min before tropisetron. After 24 h, animals were killed under anesthesia. Macroscopic and histological changes were evaluated. Malondialdehyde (MDA), glutathione (GSH) and Evans blue were measured spectrophotometrically. Furthermore, the protein levels of p38 mitogen-activated protein kinases (P38 MAPK), p-P38, signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), p-STAT3 and Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) were determined using Western blot. Cyclophosphamide administration significantly induced histopathological damages and increased MDA, p-p38/p38, p-STAT3/STAT3, and PARP levels compared with the saline group. Tropisetron treatment diminished histopathological injuries as well as MDA level, and STAT3 activity compared to cyclophosphamide treated rats. Co-administration of methyllycaconitine with tropisetron, partially or completely reversed the protective effects of tropisetron. Our results showed that prophylactic administration of tropisetron markedly ameliorated the cyclophosphamide-induced bladder hemorrhage and inflammation in rats. These effects of tropisetron were α7nAChR dependent.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.