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鉄キレーションは5-アミノレブリン酸をベースとした口腔舌扁平上皮癌に対する光線力学的治療を促進する
Iron chelation promotes 5-aminolaevulinic acid-based photodynamic therapy against oral tongue squamous cell carcinoma.
PMID: 32619712 DOI: 10.1016/j.pdpdt.2020.101907.
抄録
背景:
口腔扁平上皮癌（OTSCC）は口腔内の最も一般的な悪性腫瘍である。光力学療法（PDT）は、OTSCC治療の臨床的に有望なアプローチとなっている。5-アミノラエブリン酸（5-ALA）はプロトポルフィリンIX（PpIX）の前駆体であり、癌のPDTに応用されてきましたが、口腔内に蓄積されたPpIXのうち、5-アミノラエブリン酸（5-ALA）の前駆体である5-アミノラエブリン酸（5-ALA）の前駆体である5-アミノラエブリン酸（5-ALA）の前駆体である5-アミノラエブリン酸（5-ALA）の前駆体である5-アミノラエブリン酸（5-ALA）の前駆体である5-アミノラエブリン酸（5-ALA）の前駆体である5-アミノラエブリン酸（5-ALA）の前駆体である5-アミノラエブリン酸（5-ALA）は、癌のPDTに応用されてきました。しかし、5-ALAで処理したがん細胞に蓄積されたPpIXは、フェロケラターゼ触媒作用下で第一鉄を挿入することにより、さらにヘムに変換されます。理論的には、鉄キレート化はPpIXの細胞内蓄積を促進し、それによって5-ALAベースのPDTを促進することができる。ここでは、鉄キレート剤ディフェラシロックス(DFX)を用いて、5-ALAベースPDTと鉄キレートの相乗的な抑制効果を調べた。
BACKGROUND: Oral tongue squamous cell carcinoma (OTSCC) is the most common malignancy of the oral cavity. Photodynamic therapy (PDT) has become a clinically promising approach for OTSCC treatment. 5-Aminolaevulinic acid (5-ALA) is a precursor of protoporphyrin IX (PpIX) and has been applied for PDT of cancer. However, the accumulated PpIX in 5-ALA-treated cancer cells will be further transformed into heme through ferrous iron insertion under ferrochelatase catalysis. Theoretically, iron chelation can enhance the intracellular accumulation of PpIX and thus promote 5-ALA-based PDT. Here, an iron chelator deferasirox (DFX) was used to investigate synergistic suppression effects of 5-ALA-based PDT and iron chelation on OTSCC.
方法:
OTSCC SCC-25 細胞を用いて、まず、5-ALA を介した PpIX の蓄積に対する DFX の増強効果を評価した。レーザー照射（635nm, 200mW/cm, 2min）後、SCC-25細胞において、5-ALAとDFXの相乗的な細胞毒性とアポトーシス誘導効果を評価し、ミトコンドリア膜電位の変化をモニターし、チトクロームc（Cyt c）の細胞内局在を観察することにより、アポトーシスのメカニズムをさらに検討した。SCC-25 担持マウスを用いて、腫瘍にレーザー照射（635nm, 150mW/cm, 10min）した後、5-ALA ベースの PDT と DFX の腫瘍増殖と腫瘍血管新生に対する相乗的な抑制効果を調べた。
METHODS: In OTSCC SCC-25 cells, the enhancing effect of DFX on 5-ALA-mediated accumulation of PpIX was firstly assessed. After laser irradiation (635 nm, 200 mW/cm and 2 min), the synergistic cytotoxicity and apoptosis-inducing effect of 5-ALA and DFX were evaluated in SCC-25 cells, and the apoptosis mechanism was further investigated by monitoring the change of mitochondrial membrane potential and observing the subcellular localization of cytochrome c (Cyt c). In SCC-25 tumor-bearing mice, the synergistic suppression effects of 5-ALA-based PDT and DFX on tumor growth and tumor angiogenesis were investigated after laser irradiation on the tumor (635 nm, 150 mW/cm and 10 min).
結果:
SCC-25細胞において、DFXは強い鉄キレート効果を示し、5-ALAを介したPpIXの細胞内蓄積を2-3倍に増加させた。レーザー照射（635nm, 200mW/cm, 2min）後、5-ALAとDFXを併用することで、細胞毒性と細胞のアポトーシスに有意な相乗効果を示した。その結果、ミトコンドリア膜の損傷とミトコンドリアから細胞質へのCyt cの放出が明瞭に観察され、ミトコンドリア関連のシグナル経路が活性化されていることが示唆された。SCC-25腫瘍担持マウスにおいて、ALAとレーザー照射とDFXを併用することにより、腫瘍増殖と腫瘍血管新生が顕著に抑制された。一方、治療したマウスの主要臓器の組織学的検査では、明らかな毒性損傷は認められなかった。
RESULTS: In SCC-25 cells, DFX showed strong iron chelation effect and enhanced 5-ALA-mediated intracellular accumulation of PpIX by 2‒3 folds. After laser irradiation (635 nm, 200 mW/cm and 2 min), 5-ALA combined with DFX exhibited significant synergistic effects on cytotoxicity and cell apoptosis. In the treated cells, the damage of mitochondrial membrane and the release of Cyt c from mitochondria to cytoplasm were observed distinctly, indicating the activation of mitochondria-related signal pathway. In SCC-25 tumor-bearing mice, tumor growth and tumor angiogenesis were both notably suppressed by combination treatment of 5-ALA with laser irradiation and DFX. Meanwhile, no obvious toxic injuries were visible in histological examination of major organs in the treated mice.
結論:
その結果、5-ALAベースPDTと鉄キレートを併用することで、相乗的にOTSCCの増殖が抑制された。したがって、この併用療法はOTSCCおよび他の癌の臨床治療のための有望な戦略であると考えられる。
CONCLUSIONS: 5-ALA-based PDT combined with iron chelation synergistically inhibited the growth of OTSCC. Hence it can be seen that this combination therapy may represent a promising strategy for clinical treatment of OTSCC and other cancers.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.