PIM1キナーゼの阻害は、肺胞上皮細胞におけるZEB1/E-カドヘリン経路を調節することで、マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症を減衰させる。

Inhibition of PIM1 kinase attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by modulating the ZEB1/E-cadherin pathway in alveolar epithelial cells.

• Xinyi Zhang
• Yun Zou
• Yuqi Liu
• Yumeng Cao
• Jiali Zhu
• Jianhai Zhang
• Xia Chen
• Rui Zhang
• Jinbao Li

抄録

PIM1はセリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、多くの生物学的プロセスに関与している。肺線維症（PF）は、有効な治療法のない肺損傷の修復機能不全の慢性的な病理学的結果である。本研究では、PIM1の阻害がブレオマイシン（BLM）誘発性肺線維症を改善するかどうかを検討した。BLM誘発性肺線維症モデルにおいて、PIM1は線維化した肺組織において持続的に高発現していた。さらに、PIM1特異的阻害剤SMI-4aによるPIM1阻害は、BLM誘発死亡率に対する保護効果を示した。さらに、SMI-4aはヒドロキシプロリン沈着を抑制し、E-カドヘリンおよびα-SMAのin vivo発現によって特徴づけられる上皮間葉転換（EMT）形成を逆転させた。さらに重要なことは、ZEB1/E-カドヘリン経路がBLM誘発肺線維化と密接に関連していることが判明した。A549細胞をin vitro処理した後、PIM1は転写因子ZEB1の活性を依存的に調節することでE-カドヘリンの発現を調節した。これらの知見は、SMI-4a投与後、in vivoで検証された。最後に、shPIM1を発現するアデノ随伴ウイルスを気管内注射で送達し、肺胞上皮における長期的なPIM1欠損を誘導した。肺組織におけるAAVを介したPIM1ノックダウンは、BLM誘発肺線維化を緩和し、コラーゲン蓄積量の減少、肺組織病理学的緩和、EMTの回復を示した。これらの知見は、BLM誘発性肺線維症におけるPIM1の役割についての理解を深めるとともに、PIM1阻害は慢性肺損傷の治療戦略としての可能性を示唆している。

PIM1 is serine/threonine protein kinase that is involved in numerous biological processes. Pulmonary fibrosis (PF) is a chronic pathological result of the dysfunctional repair of lung injury without effective therapeutic treatments. In the current study, we investigated whether PIM1 inhibition would improve bleomycin (BLM)-induced pulmonary fibrosis. In a BLM-induced pulmonary fibrosis model, PIM1 was persistently upregulated in fibrotic lung tissues. Furthermore, PIM1 inhibition by the PIM1-specific inhibitor SMI-4a showed protective effects against BLM-induced mortality. Furthermore, SMI-4a suppressed hydroxyproline deposition and reversed epithelial-mesenchymal transition (EMT) formation, which was characterized by E-cadherin and α-SMA expression in vivo. More importantly, the ZEB1/E-cadherin pathway was found to be closely associated with BLM-induced pulmonary fibrosis. After the in vitro treatment of A549 cells, PIM1 regulated E-cadherin expression by dependently modulating the activity of the transcription factor ZEB1. These findings were verified in vivo after SMI-4a administration. Finally, an shPIM1-expressing adeno-associated virus was delivered via intratracheal injection to induce a long-term PIM1 deficiency in the alveolar epithelium. AAV-mediated PIM1 knockdown in the lung tissues alleviated BLM-induced pulmonary fibrosis, as indicated by collagen accumulation reduction, pulmonary histopathological mitigation and EMT reversion. These findings enhance our understanding of the roles of PIM1 in BLM-induced pulmonary fibrosis and suggest PIM1 inhibition as a potential therapeutic strategy in chronic pulmonary injuries.

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