抗酸化物質によるボルテゾミブ誘発性神経毒性の保護

Protection of Bortezomib-induced Neurotoxicity by Antioxidants.

• Yosuke Iijima
• Kenjiro Bandow
• Shigeru Amano
• Motohiko Sano
• Shunsuke Hino
• Takahiro Kaneko
• Norio Horie
• Hiroshi Sakagami

抄録

背景・目的:

オキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ボルテゾミブなどの化学療法薬は、重度の末梢神経障害を頻繁に引き起こすが、この副作用を防ぐための有効な戦略を報告している研究はほとんどない。本研究では、まず、これらの抗がん剤が他の15種類の抗がん剤と比較して高い神経障害を示すかどうかを調べ、次に、アスコルビン酸ナトリウム、N-アセチル-L-システイン、ビタミンB12などの抗酸化物質がこれらの抗がん剤に対して何らかの保護効果を持つかどうかを調べた。

BACKGROUND/AIM: Although chemotherapy agents, such as oxaliplatin, cisplatin, paclitaxel and bortezomib frequently cause severe peripheral neuropathy, very few studies have reported the effective strategy to prevent this side effect. In this study, we first investigated whether these drugs show higher neuropathy compared to a set of 15 other anticancer drugs, and then whether antioxidants, such as sodium ascorbate, N-acetyl-L-cysteine, and vitamin B12 have any protective effect against them.

材料と方法:

ラットPC12細胞は、神経成長因子を補充した無血清培地を繰り返し重ねることにより、神経細胞への分化を誘導した。ヒト口腔扁平上皮癌細胞4株、口腔内正常細胞3株、未分化および分化したPC12細胞に対する抗癌剤の細胞毒性レベルを3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド法により決定した。細胞は、アポトーシス細胞（サブG期に分布）および細胞周期の異なる段階（G、SおよびG/M）にある細胞について選別した。

MATERIALS AND METHODS: Rat PC12 cells were induced to differentiate into neuronal cells by repeated overlay of serum-free medium supplemented with nerve growth factor. The cytotoxic levels of anticancer drugs against four human oral squamous cell carcinoma cell lines, three normal oral cells, and undifferentiated and differentiated PC12 cells were determined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide method. Cells were sorted for apoptotic cells (distributed into subG phase) and cells at different stages of cell cycle (G, S and G/M).

結果:

19種類の抗がん剤はいずれも経口正常細胞に比べてPC12に対して高い細胞毒性を示した。その中で、ボルテゾミブは未分化および分化したPC12細胞に対して最も高い細胞毒性を示し、アポトーシスを起こした。アスコルビン酸ナトリウムとN-アセチル-L-システインは、ビタミンB12ではなく、ボルテゾミブの細胞毒性を完全に逆転させた。

RESULTS: All 19 anticancer drugs showed higher cytotoxicity against PC12 compared to oral normal cells. Among them, bortezomib showed the highest cytotoxicity against both undifferentiated and differentiated PC12 cell and, committed them to undergo apoptosis. Sodium ascorbate and N-acetyl-L-cysteine, but not vitamin B12, completely reversed the cytotoxicity of bortezomib.

結論:

ボルテゾミブ誘発性神経障害は抗酸化物質によって改善される可能性がある。

CONCLUSION: Bortezomib-induced neuropathy might be ameliorated by antioxidants.

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