膵臓癌におけるDNAメチル化を介したAPAF-1のエピジェネティックな制御

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Anticancer Res..2020 Jul;40(7):3765-3779. 40/7/3765. doi: 10.21873/anticanres.14366.

膵臓癌におけるDNAメチル化を介したAPAF-1のエピジェネティックな制御

Epigenetic Regulation of APAF-1 Through DNA Methylation in Pancreatic Cancer.

Ausra Lukosiute-Urboniene
Augustina Mazeike
Mintaute Kazokaite
Giedre Silkuniene
Mantas Silkunas
Vidmantas Barauskas
Giedrius Barauskas
Antanas Gulbinas
Albertas Dauksa
Zilvinas Dambrauskas

PMID: 32620616 DOI: 10.21873/anticanres.14366.

抄録

背景・目的:

アポトーシスの制御因子であるアポトーシスペプチダーゼ活性化因子1(APAF-1)のDNAメチル化による不活性化は、多くのがん種でよく見られる現象である。我々は、膵臓癌におけるAPAF-1のDNAメチル化による制御を調べた。

BACKGROUND/AIM: Apoptotic peptidase activating factor 1 (APAF-1) is essential regulator of apoptosis and inactivation by DNA methylation is common event in numerous cancer types. We investigated the regulation of APAF-1 through DNA methylation in pancreatic cancer.

材料と方法:

膵頭十二指腸切除術後の44人の患者、およびデシタビンで処理した膵腺癌（PDAC）細胞株Capan-2およびMIA PaCa-2からのデータセットを、RT-PCR、免疫ブロッティング、メチル化特異的PCR分析、アポトーシスおよび生存率アッセイにより解析し、APAF-1調節の効果を同定した。

MATERIALS AND METHODS: Datasets from 44 patients after pancreatoduodenectomy and the pancreatic adenocarcinoma (PDAC) cell lines Capan-2 and MIA PaCa-2 treated with decitabine were analyzed by RT-PCR, immunoblotting, methylation-specific PCR analysis, apoptosis and viability assays to identify effects of APAF-1 regulation.

結果:

APAF-1のmRNAとタンパク質レベルは有意に低下し、APAF-1のメチル化状態はPDACの尿道周囲浸潤と関連していた。デシタビンは細胞の生存率とアポトーシスの増加を抑制したが、APAF-1のmRNAとタンパク質レベルの回復には至らなかった。

RESULTS: APAF-1 mRNA and protein levels were significantly down-regulated, and APAF-1 methylation status was associated with perineural invasion in PDAC. Decitabine inhibited cell viability and increased apoptosis rates, however failed to restore APAF-1 mRNA and protein levels in cells.

結論:

APAF-1遺伝子のハイペルメチル化は、腹膜浸潤を介したPDACの進行に寄与する可能性がある。デシタビンは膵臓癌細胞をアポトーシスや増殖遅延に感作する可能性があるが、APAF-1の脱メチル化過程を直接は経由しない。

CONCLUSION: APAF-1 gene hypermethylation may contribute to the progression of PDAC through perineural invasion. Decitabine could sensitize pancreatic cancer cells to apoptosis and growth retardation, however, not directly through the APAF-1 demethylation process.