心筋虚血再灌流傷害と心筋保護の観点から

Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective.

• Gerd Heusch

抄録

介入的冠再灌流戦略の使用と成功が増加しているにもかかわらず、急性心筋梗塞による罹患率と死亡率は依然として相当なものである。心筋梗塞の大きさは、これらの患者の予後を決定する主要な要素である。そのため、心筋保護戦略は梗塞サイズを縮小することを目的としている。しかし、機械的介入や薬理学的介入による心筋梗塞サイズの縮小が報告されている多くの前臨床研究と、患者のより良い臨床転帰に結びつかないという不可解なギャップが存在している。本レビューでは、オートファジーの役割や、壊死、アポトーシス、ネクロプトーシス、ピロプトーシスなどの細胞死の形態を含む心筋虚血再灌流傷害の病態生理を再検討している。また、心筋細胞に加えて、冠状動脈微小循環など、他の細胞コンパートメントについても研究しています。心保護を誘導するための機械的・薬理学的アプローチとそのシグナル伝達経路における前臨床研究と臨床研究の発展について論じている。また、心保護作用の付加的な介入が提唱されている。急性心筋梗塞患者（一般的に高齢であり、併存疾患を有し、複数の薬剤を投与されている）の治療に臨床応用するためには、心筋梗塞の縮小だけでなく、冠動脈微小血管閉塞の抑制、さらには心筋梗塞の修復やリバースリモデリングを含む長期的な治療目標を考慮しなければならない。今後の臨床試験では、本当に補助的な心臓保護を必要としている患者、すなわち重度の血行動態変化を有する患者に焦点を当てなければならない。

Despite the increasing use and success of interventional coronary reperfusion strategies, morbidity and mortality from acute myocardial infarction are still substantial. Myocardial infarct size is a major determinant of prognosis in these patients. Therefore, cardioprotective strategies aim to reduce infarct size. However, a perplexing gap exists between the many preclinical studies reporting infarct size reduction with mechanical and pharmacological interventions and the poor translation into better clinical outcomes in patients. This Review revisits the pathophysiology of myocardial ischaemia-reperfusion injury, including the role of autophagy and forms of cell death such as necrosis, apoptosis, necroptosis and pyroptosis. Other cellular compartments in addition to cardiomyocytes are addressed, notably the coronary microcirculation. Preclinical and clinical research developments in mechanical and pharmacological approaches to induce cardioprotection, and their signal transduction pathways, are discussed. Additive cardioprotective interventions are advocated. For clinical translation into treatments for patients with acute myocardial infarction, who typically are of advanced age, have comorbidities and are receiving several medications, not only infarct size reduction but also attenuation of coronary microvascular obstruction, as well as longer-term targets including infarct repair and reverse remodelling, must be considered to improve patient outcomes. Future clinical trials must focus on patients who really need adjunct cardioprotection, that is, those with severe haemodynamic alterations.