高分子物理学は、単一細胞間でのクロマチンの折り畳みの可変性が、相分離における状態の縮退に起因することを示している

Polymer physics indicates chromatin folding variability across single-cells results from state degeneracy in phase separation.

• Mattia Conte
• Luca Fiorillo
• Simona Bianco
• Andrea M Chiariello
• Andrea Esposito
• Mario Nicodemi

抄録

染色体の空間的な構成は機能的に重要な役割を果たしているが、染色体がどのようにして折り畳まれているかについては、単一分子レベルではまだ十分に理解されていない。ここでは、高分子物理学のモデルを用いて、ヒトのHCT116およびIMR90野生型細胞とコヒーシン枯渇細胞のDNA遺伝子座を調べた。単分子構造のモデル予測は、単細胞イメージングデータに対して検証され、染色体の構造は、CTCFとコヘシンを含むクロマチン因子の組み合わせ相互作用によって分離されたグロブにクロマチンが自己集合するポリマー相分離の熱力学的メカニズムによって制御されていることを示す証拠を提供している。単一分子のコンフォメーションの熱力学的縮退は、TAD様の接触パターンの構造的・時間的変動をもたらします。その結果、小球は、特定の接触が確率的な出会いよりも非常に有利な安定した環境を確立している。コヘシン枯渇は、ランダムに折り畳まれた状態への相分離を反転させ、平均的な相互作用パターンを消去する。全体的に見ると、小球の相分離は、ストキャスティシティと特異性が共存するクロマチン組織の頑健でありながら可逆的なメカニズムであるように思われる。

The spatial organization of chromosomes has key functional roles, yet how chromosomes fold remains poorly understood at the single-molecule level. Here, we employ models of polymer physics to investigate DNA loci in human HCT116 and IMR90 wild-type and cohesin depleted cells. Model predictions on single-molecule structures are validated against single-cell imaging data, providing evidence that chromosomal architecture is controlled by a thermodynamics mechanism of polymer phase separation whereby chromatin self-assembles in segregated globules by combinatorial interactions of chromatin factors that include CTCF and cohesin. The thermodynamics degeneracy of single-molecule conformations results in broad structural and temporal variability of TAD-like contact patterns. Globules establish stable environments where specific contacts are highly favored over stochastic encounters. Cohesin depletion reverses phase separation into randomly folded states, erasing average interaction patterns. Overall, globule phase separation appears to be a robust yet reversible mechanism of chromatin organization where stochasticity and specificity coexist.