電圧依存性カリウムチャネルKv1.2のエピジェネティックな修復は、神経障害誘発性神経障害性疼痛を緩和する

Epigenetic Restoration of Voltage-gated Potassium Channel Kv1.2 Alleviates Nerve Injury-induced Neuropathic Pain.

• Jingjing Zhang
• Lina Rong
• Jinping Shao
• Yidan Zhang
• Yaping Liu
• Sen Zhao
• Lei Li
• Wenli Yu
• Mengya Zhang
• Xiuhua Ren
• Qingzan Zhao
• Changlian Zhu
• Huan Luo
• Weidong Zang
• Jing Cao

抄録

電圧依存性カリウムチャネル（Kv）は、安静時の膜電位や再分極を調節する役割を持つ重要な神経細胞の興奮性調節因子であり、神経障害誘発性神経障害性疼痛に関与していると考えられている。最近の研究では、Kvチャネルが神経障害性疼痛に関与していることが示されているが、その詳細なメカニズムは明らかにされていない。本研究では、miR-137 アゴミールおよびアンタゴミールを用いて、ナイーブラットおよび慢性狭窄損傷（CCI）ラットの脊髄および後根神経節（DRG）におけるKv1.2の発現を制御した。Kv1.2の機能変化を確認するために、パッチクランプ全細胞記録を用いてDRGニューロンのKv電流とニューロン興奮性を調べた。その結果、Kv1.2はCCIによってDRGと脊髄後角(SDH)でダウンレギュレーションされることが示された。また、Kcna2 siRNAを髄腔内注射することでKv1.2をノックダウンすると、ナイーブラットでは機械的過敏症および熱過敏症が有意に誘導された。Kv1.2のダウンレギュレーションと同時に、miR-137の発現が増加した。その結果、Kcna2上でのmiR-137の発現制御は、デュアルルシフェラーゼレポーターシステムとmiR-137アゴミールの髄腔内注射により確認された。さらに、miR-137を阻害することでCCIラットのKv1.2の発現を回復させたところ、DRGニューロンの異常なKv電流と興奮性が回復し、機械的アロディニーアや熱性痛覚過敏が緩和された。これらの結果は、miR-137を介したKv1.2障害が神経障害性疼痛の重要な病因となっていることを示しており、神経障害性疼痛治療の新たなターゲットとなりうる可能性を示唆している。

Voltage-gated potassium channels (Kv) are important regulators of neuronal excitability for its role of regulating resting membrane potential and repolarization. Recent studies show that Kv channels participate in neuropathic pain, but the detailed underlying mechanisms are far from being clear. In the current study, we used siRNA, miR-137 agomir and antagomir to regulate the expression of Kv1.2 in spinal cord and dorsal root ganglia (DRG) of naïve and chronic constriction injury (CCI) rats. Kv currents and neuron excitability in DRG neurons were examined by patch-clamp whole-cell recording to verify the change in Kv1.2 function. The results showed that Kv1.2 was down-regulated in DRG and spinal dorsal horn (SDH) by CCI. Knockdown of Kv1.2 by intrathecally injecting Kcna2 siRNA induced significant mechanical and thermal hypersensitivity in naïve rats. Concomitant with the down-regulation of Kv1.2 was an increase in the expression of the miR-137. The targeting and regulating of miR-137 on Kcna2 was verified by dual-luciferase reporter system and intrathecal injecting miR-137 agomir. Furthermore, rescuing the expression of Kv1.2 in CCI rats, achieved through inhibiting miR-137, restored the abnormal Kv currents and excitability in DRG neurons, and alleviated mechanical allodynia and thermal hyperalgesia. These results indicate that the miR-137-mediated Kv1.2 impairment is a crucial etiopathogenesis for the nerve injury-induced neuropathic pain and can be a novel potential therapeutic target for neuropathic pain management.

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