遺伝的CpG島の転写は、宿主遺伝子のpre-mRNA処理に時空間的に影響を与えている

Transcription of intragenic CpG islands influences spatiotemporal host gene pre-mRNA processing.

• Samuele M Amante
• Bertille Montibus
• Michael Cowley
• Nikolaos Barkas
• Jessica Setiadi
• Heba Saadeh
• Joanna Giemza
• Stephania Contreras-Castillo
• Karin Fleischanderl
• Reiner Schulz
• Rebecca J Oakey

抄録

代替スプライシング（AS）や代替ポリアデニル化（APA）は、発生・分化の過程で哺乳類ゲノム中に多様な転写物を生成する。ヒストンH3リジン36（H3K36me3）のトリメチル化やDNAメチル化などのエピジェネティックマークは、転写産物の多様性を生み出す役割を果たしています。遺伝内CpG島（iCGI）とそれに対応する宿主遺伝子は、発生過程や異なる組織間でダイナミックなエピジェネティックパターンや遺伝子発現パターンを示す。我々は、iCGIに関連したH3K36me3、DNAメチル化、転写が宿主遺伝子のASやAPAに影響を与えているのではないかと考えている。我々はH3K36me3を調査し、このヒストンマークが我々のモデル系ではASまたはAPAの主要な調節因子ではないことを発見した。ゲノムワイドでは、哺乳類ゲノム中にiCGIを保持する4000以上の宿主遺伝子を同定している。これらのiCGIの転写活性は組織および発生ステージに特異的であり、iCGI上流の宿主遺伝子転写物の早期終結が、DNAメチル化に依存しない方法でiCGI転写物のレベルと密接に相関していることを初めて明らかにした。これらの研究は、H3K36me3やDNAメチル化ではなく、iCGI転写が宿主遺伝子の転写やゲノム全体のpre-mRNA処理を阻害し、トランスクリプトームとプロテオームの両方の時空間的な多様化に寄与していることを示唆している。

Alternative splicing (AS) and alternative polyadenylation (APA) generate diverse transcripts in mammalian genomes during development and differentiation. Epigenetic marks such as trimethylation of histone H3 lysine 36 (H3K36me3) and DNA methylation play a role in generating transcriptome diversity. Intragenic CpG islands (iCGIs) and their corresponding host genes exhibit dynamic epigenetic and gene expression patterns during development and between different tissues. We hypothesise that iCGI-associated H3K36me3, DNA methylation and transcription can influence host gene AS and/or APA. We investigate H3K36me3 and find that this histone mark is not a major regulator of AS or APA in our model system. Genomewide, we identify over 4000 host genes that harbour an iCGI in the mammalian genome, including both previously annotated and novel iCGI/host gene pairs. The transcriptional activity of these iCGIs is tissue- and developmental stage-specific and, for the first time, we demonstrate that the premature termination of host gene transcripts upstream of iCGIs is closely correlated with the level of iCGI transcription in a DNA-methylation independent manner. These studies suggest that iCGI transcription, rather than H3K36me3 or DNA methylation, interfere with host gene transcription and pre-mRNA processing genomewide and contributes to the spatiotemporal diversification of both the transcriptome and proteome.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.