脊髄小脳失調症3型における小脳病理のin vivo分子シグネチャー

In Vivo Molecular Signatures of Cerebellar Pathology in Spinocerebellar Ataxia Type 3.

• Maria do Carmo Costa
• Maria Radzwion
• Hayley S McLoughlin
• Naila S Ashraf
• Svetlana Fischer
• Vikram G Shakkottai
• Patrícia Maciel
• Henry L Paulson
• Gülin Öz

抄録

背景:

最も一般的な優性遺伝性失調症であるMachado-Joseph病（Machado-Joseph病）や脊髄小脳失調症3型（SCA3）に対する治療法は存在しない。治療法候補の評価は、動物モデルで再現された病態の非侵襲的バイオマーカーの有効性が確認されていることから、成功することが期待される。

BACKGROUND: No treatment exists for the most common dominantly inherited ataxia Machado-Joseph disease, or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3). Successful evaluation of candidate therapeutics will be facilitated by validated noninvasive biomarkers of disease pathology recapitulated by animal models.

目的:

我々は、ヒトの疾患病理を反映したSCA3の2つのマウスモデルにおいて、in vivoで共有されている神経化学的特徴を同定することを目指した。

OBJECTIVE: We sought to identify shared in vivo neurochemical signatures in two mouse models of SCA3 that reflect the human disease pathology.

方法:

ホモ接合YACMJD84.2（Q84/Q84）マウスおよびヘミ接合CMVMJD135（Q135）マウスの小脳神経化学物質濃度を9.4テスラでのin vivo磁気共鳴分光法により測定した。神経化学的バイオマーカーを検証するために、ニューロフィラメント培地（NFL；神経軸索の完全性の指標）およびミエリン塩基性タンパク質（MBP；ミエリン化の指標）のレベルを、マウスおよびSCA3患者のサブセットから採取した小脳溶解液中で測定した。最後に、ATXN3遺伝子をサイレンシングしたQ84/Q84マウスの小脳抽出物において、NFLとMBPのレベルを測定した。

METHODS: Cerebellar neurochemical concentrations in homozygous YACMJD84.2 (Q84/Q84) and hemizygous CMVMJD135 (Q135) mice were measured by in vivo magnetic resonance spectroscopy at 9.4 tesla. To validate the neurochemical biomarkers, levels of neurofilament medium (NFL; indicator of neuroaxonal integrity) and myelin basic protein (MBP; indicator of myelination) were measured in cerebellar lysates from a subset of mice and patients with SCA3. Finally, NFL and MBP levels were measured in the cerebellar extracts of Q84/Q84 mice upon silencing of the mutant ATXN3 gene.

結果:

Q84/Q84マウスとQ135マウスの両方が、野生型の同等体よりも低いN-アセチラスパレートを示し、神経軸索の損失/機能障害を示し、ミオイノシトールと総コリンが低く、リン脂質膜代謝と脱髄の障害を示した。小脳NFLとMBPのレベルは、両モデルともに、SCA3患者の小脳皮質では対照群に比べて低かった。重要なことは、N-アセチラスパート酸と総コリンは、Q135マウスではそれぞれNFLとMPBと相関していたことである。ATXN3レベルの長期持続的RNA干渉（RNAi）による減少は、Q84/Q84小脳においてNFLとMBPを増加させた。

RESULTS: Both Q84/Q84 and Q135 mice displayed lower N-acetylaspartate than wild-type littermates, indicating neuroaxonal loss/dysfunction, and lower myo-inositol and total choline, indicating disturbances in phospholipid membrane metabolism and demyelination. Cerebellar NFL and MBP levels were accordingly lower in both models as well as in the cerebellar cortex of patients with SCA3 than controls. Importantly, N-acetylaspartate and total choline correlated with NFL and MPB, respectively, in Q135 mice. Long-term sustained RNA interference (RNAi)-mediated reduction of ATXN3 levels increased NFL and MBP in Q84/Q84 cerebella.

結論:

小脳におけるN-アセチラスパート酸、ミオイノシトール、および総コリンレベルは、SCA3型の神経軸索性および乏突起性の病理のバイオマーカー候補であり、RNAi療法によって可逆的な病理の側面である。

CONCLUSIONS: N-acetylaspartate, myo-inositol, and total choline levels in the cerebellum are candidate biomarkers of neuroaxonal and oligodendrocyte pathology in SCA3, aspects of pathology that are reversible by RNAi therapy. © 2020 International Parkinson and Movement Disorder Society.

© 2020 International Parkinson and Movement Disorder Society.