造血幹細胞分化期におけるmiR-331-3pおよびmiR-198-5pによるABO血族抗原発現の制御

Regulation of ABO blood group antigen expression by miR-331-3p and miR-1908-5p during hematopoietic stem cell differentiation.

• Romy Kronstein-Wiedemann
• Paulina Nowakowska
• Peter Milanov
• Knut Gubbe
• Erhard Seifried
• Peter Bugert
• Triantafyllos Chavakis
• Torsten Tonn

抄録

ABO血族系は、臨床輸血医学において最も重要な因子であり、多くのヒト疾患に関与している。ABO抗原は赤血球（RBC）に限ったものではなく、様々なヒトの細胞や組織で広く発現しています。今日までに、ABOの発現に変異を持つ多くの対立遺伝子が同定されており、多くの場合、それぞれのグリコシルトランスフェラーゼにおける250以上の遺伝的変異が報告されていますが、そのうちの1つに起因しています。しかし、赤血球造血中の血液型抗原の制御におけるマイクロRNA（miRNA）の役割は、これまで取り上げられていませんでした。本研究では、miR-331-3pとmiR-1908-5pの発現量が血液型A抗原の発現量と逆相関していることを明らかにした。さらに、造血幹細胞でこれらのmiRNAを過剰発現させると、赤血球あたりの血液群A抗原の数が有意に減少することがわかった。また、転写因子（TF）SP1を同時にmiR-331-3pで標的化すると、これらの効果がさらに増強された。このターゲティングによりSP1はABO遺伝子プロモーターに結合できなくなり、血液型A抗原の発現を最大70％まで低下させた。以上のことから、これらのmiRNAの発現変化は、糖転移酵素コーディング領域の遺伝的変異では説明できない弱いA/B表現型のまれな症例を説明している可能性がある。これらの結果はまた、発がん時のABH抗原の消失の説明を示唆しており、ABOミスマッチ臓器移植における新たな治療標的を示唆している。

The ABO blood group system is the most important factor in clinical transfusion medicine and is implicated in a number of human diseases. ABO antigens are not confined to red blood cells (RBCs) and are widely expressed in a variety of human cells and tissues. To date, many alleles with variant ABO expression have been identified and in many cases trace to one of the >250 reported genetic variations in the respective glycosyltransferase. The role of microRNAs (miRNAs) in the regulation of blood group antigens during erythropoiesis has not been addressed, however. Here, we show that miR-331-3p and miR-1908-5p directly target the mRNA of glycosyltransferases A and B. Expression levels of miR-331-3p and miR-1908-5p inversely correlated with levels of blood group A antigen. In addition, we found that overexpression of these miRNAs in hematopoietic stem cells led to a significantly reduced number of blood group A antigens per RBC. Simultaneous targeting of the transcription factor (TF) SP1 by miR-331-3p further enhanced these effects. The targeting rendered SP1 incapable of binding to the ABO gene promoter, causing further downregulation of blood group A antigen expression by up to 70%. Taken together, expression changes in these miRNAs may account for rare cases of weak A/B phenotypes that genetic variations in the glycosyltransferase coding region cannot explain. These results also suggest an explanation for the disappearance of ABH antigens during carcinogenesis and point to new therapeutic targets in ABO mismatched organ transplantation.

©2020 The Authors. Stem Cells published by Wiley Periodicals LLC on behalf of AlphaMed Press 2020.