HDAC阻害によるPPARγの増強は、ApoE欠損マウスにおける泡沫細胞形成と動脈硬化を減少させる

Enhancing PPARγ by HDAC inhibition reduces foam cell formation and atherosclerosis in ApoE deficient mice.

• Qi Gao
• Ai Wei
• Fang Chen
• Xingren Chen
• Wenwen Ding
• Zhiquan Ding
• Zhiwei Wu
• Ronghui Du
• Wangsen Cao

抄録

動脈硬化症（AS）は、治療法が限られているリスクの高い心血管疾患です。様々なパンまたはタイプ選択的ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、アテローム性動脈硬化症（AS）に対してアテローム保護効果があると報告されているが、主要なエフェクターとその保護効果を媒介する主要な細胞プロセスは、まだ十分に定義されていない。本研究では、脂質代謝に積極的に関与する転写因子であるPPARγ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma）が、HDAC阻害による動脈硬化予防効果の重要なメディエーターであることを報告した。我々は、よく知られたパン-HDAC阻害剤TSA（トリコスタチンA）が、PPARγとその下流のコレステロール排出トランスポーターABCA1（ATP結合膜カセット輸送タンパク質A1）とABCG1の顕著な上昇を伴うマクロファージの泡沫細胞形成を減少させることを示した。高脂肪食を摂取したApoEマウスのASモデルにおいて、TSA投与はAS病変を緩和し、PPARγとその下流のコレステロール輸送体を同様に増加させ、炎症性サイトカインであるTNFαとIL-1βの誘導を緩和した。PPARγ上昇の原因を探ると、TSAはPPARγの上流調節因子であるC/EBPα（CCAATエンハンサー結合タンパク質α）のアセチル化を誘導し、PPARγのトランザクティベーションを増加させることが明らかになった。さらに重要なことは、PPARγ/ApoEダブルノックアウトマウスを作製し、PPARγの欠損が腹膜マクロファージの泡細胞形成やASの発症に対するTSAの保護効果を阻害することを実証したことである。以上の結果から、C/EBPαとPPARγが発泡細胞形成とAS発症を媒介するエピジェネティックシグナル伝達経路のHDAC感受性成分であることが明らかになり、HDAC阻害剤によるC/EBPα/PPARγ軸の標的化がASや関連する心血管疾患の進行を遅らせる治療効果を持つことが示唆されました。

Atherosclerosis (AS) is a risky cardiovascular disease with limited treatment options. Various pan or type-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors are reportedly atheroprotective against atherosclerosis (AS); however, the key effectors and the main cellular processes that mediate the protective effects remain poorly defined. Here, we report that PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), a transcription factor actively involved in lipid metabolism with strong tissue protective and anti-inflammation properties, is a critical mediator of the anti-AS effects by HDAC inhibition. We showed that a well-known pan-HDAC inhibitor TSA (Trichostatin A) reduced foam cell formation of macrophages that is accompanied by a marked elevation of PPARγ and its downstream cholesterol efflux transporter ABCA1 (ATP-binding membrane cassette transport protein A1) and ABCG1. In an AS model of ApoE mice fed on high-fat diet, TSA treatment alleviated AS lesions, similarly increased PPARγ and the downstream cholesterol transporters and mitigated the induction of inflammatory cytokine TNFα and IL-1β. Exploring the potential cause of PPARγ elevation revealed that TSA induced the acetylation of C/EBPα (CCAAT enhancer binding protein alpha), the upstream regulator of PPARγ, through which it increased PPARγ transactivation. More importantly, we generated a strain of PPARγ/ApoE double knockout mice and demonstrated that lack of PPARγ abrogated the protective effects of TSA on foam cell formation of peritoneal macrophages and the AS pathogenesis. Taken together, these results unravel that C/EBPα and PPARγ are the HDAC-sensitive components of an epigenetic signaling pathway mediating foam cell formation and AS development, and suggest that targeting C/EBPα/PPARγ axis by HDAC inhibitors possesses therapeutic potentials in retarding the progression of AS and the related cardiovascular diseases.

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