また、緑膿菌のバイオフィルム形成に関与する応答調節因子GacAと転写活性化因子RhlRタンパク質は、天然のリード分子の有望なターゲットである。計算モデル化、分子ドッキング、動的シミュレーション研究

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Infect. Genet. Evol..2020 Jul;85:104448. S1567-1348(20)30279-3. doi: 10.1016/j.meegid.2020.104448.Epub 2020-07-01.

また、緑膿菌のバイオフィルム形成に関与する応答調節因子GacAと転写活性化因子RhlRタンパク質は、天然のリード分子の有望なターゲットである。計算モデル化、分子ドッキング、動的シミュレーション研究

Response regulator GacA and transcriptional activator RhlR proteins involved in biofilm formation of Pseudomonas aeruginosa are prospective targets for natural lead molecules: Computational modelling, molecular docking and dynamic simulation studies.

Sinosh Skariyachan
Roshini Ravishankar
Dharshini Gopal
Aditi G Muddebihalkar
Akshay Uttarkar
Prinith Kaveramma Uluvangada Praveen
Vidya Niranjan

PMID: 32622078 DOI: 10.1016/j.meegid.2020.104448.

抄録

緑膿菌は、最終手段である抗生物質に対する耐性が非常に強いため、世界的な問題となっている。本研究では、緑膿菌のバイオフィルム形成制御に関与する潜在的な分子標的をスクリーニングし、分子モデリング、ドッキング、シミュレーション研究により、これらの標的に対する潜在的な天然のリード分子を同定することに焦点を当てている。その結果、緑膿菌のバイオフィルム形成に関与する応答調節因子(GacA)と転写活性化因子(RhlR)を代謝経路解析により分子標的として同定し、相同性モデリングによりこれらのタンパク質の三次元構造を予測し、検証した。また、文献調査により、78種類の鉛分子をスクリーニングし、その薬物動態プロファイルを決定し、その中から最適な2種類を選択した。選定したリード分子のGacAおよびRhlRに対する結合能を分子ドッキングにより予測し，その結合エネルギーをメロペネムと通常の標的であるペニシリン結合タンパク質-3との相互作用と比較した。また、分子動力学（MD）シミュレーションにより、最適なドッキング複合体の安定性を検討した。その結果、CelastrolはCelastrus paniculatusに、RotiorinolはChaetomium cupreumに、それぞれGacA（結合エネルギー-7.2kcal/mol）およびRhlR（結合エネルギー-8.0kcal/mol）と良好な結合親和性を示し、メロペネムとその標的（結合エネルギー-6.2kcal/mol）の結合と比較した。MDシミュレーションの結果、GacA-CelastrolおよびRhlR-Rotiorinol複合体は、シミュレーションを通して構造安定性を示した。この研究は、GacAとRhlRの将来的な標的としての応用を強調しており、CelastrolとRotiorinolは緑膿菌のバイオフィルム産生薬剤耐性化に向けた潜在的なリード分子であると考えられる。

Pseudomonas aeruginosa has become a global concern due to its extreme resistance to most of the last resort antibiotics. Present study focuses on the screening of potential molecular targets involved in regulation of biofilm formation in P. aeruginosa and identification of potential natural lead molecules against these targets by molecular modelling, docking and simulation studies. Response regulator (GacA) and transcriptional activator (RhlR) involved in biofilm formation in P. aeruginosa were identified as molecular targets by metabolic pathway analysis and the three dimensional structures of these proteins were predicted by homology modelling and validated. By thorough literature survey, 78 lead molecules were screened and their pharmacokinetic profiles were determined and best two of them selected. The binding potential of selected lead molecules against GacA and RhlR were predicted by molecular docking and their binding energy was compared with the interaction of meropenem and its usual target penicillin binding protein-3. The stabilities of best docked complex were studied by molecular dynamic (MD) simulation. This study showed that Celastrol present in Celastrus paniculatus and Rotiorinol present in Chaetomium cupreum showed better binding affinities with GacA (binding energy -7.2 kcal/mol) and RhlR (binding energy -8.0 kcal/mol) respectively in comparison with the binding of Meropenem and its target (binding energy -6.2 kcal/mol). MD simulation studies showed that GacA-Celastrol and RhlR-Rotiorinol complexes demonstrated conformational stability throughout the simulation. This study highlights the application of GacA and RhlR as prospective targets and Celastrol and Rotiorinol are the potential lead molecules towards biofilm producing drug resistant P. aeruginosa.