マイクロRNA-26a-5pは、RAN結合タンパク質9を標的とすることで、脳内出血における神経細胞のアポトーシスと脳損傷を緩和する

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Acta Histochem..2020 Jul;122(5):151571. S0065-1281(20)30070-2. doi: 10.1016/j.acthis.2020.151571.Epub 2020-06-16.

マイクロRNA-26a-5pは、RAN結合タンパク質9を標的とすることで、脳内出血における神経細胞のアポトーシスと脳損傷を緩和する

MicroRNA-26a-5p alleviates neuronal apoptosis and brain injury in intracerebral hemorrhage by targeting RAN binding protein 9.

Huiyuan Zhang
Xi Lu
Yuehan Hao
Ling Tang
Zhiyi He

PMID: 32622424 DOI: 10.1016/j.acthis.2020.151571.

抄録

脳内出血（ICH）におけるマイクロRNA（miRNA/miR）の重要な意味合いが、新たなエビデンスによって解明されてきた。本研究の目的は、in vivoとin vitroの両方でICHにおけるmiR-26a-5pの制御的役割の可能性を評価することである。ラットのICHモデルを構築し、VIIコラゲナーゼを定位的に注入し、PC-12細胞のICH状態をヘミンで刺激した。その際、miR-26a-5p agomirまたはmiR-26a-5p mimicsをトランスフェクションすることで、miR-26a-5pを外因的に過剰発現させることが可能となった。その結果、ICHラットの末梢血組織およびPC-12細胞において、miR-26a-5pの発現が低下し、RAN結合タンパク質9（RANBP9）の発現が増加していることが明らかになった。一方、miR-26a-5pの過剰発現は、ICHラットの行動障害と神経細胞のアポトーシスを緩和した。また、miR-26a-5p の神経細胞のアポトーシス抑制効果を確認するために、アポトーシス関連タンパク質 Bax、Bcl-2、および末梢血領域の切断されたカスパーゼ-3 を測定した。その結果、miR-26a-5p の過剰発現は PC-12 細胞のヘミン刺激性アポトーシスを有意に減少させることが明らかになった。さらに、RANBP9をノックダウンすることで、PC-12細胞のアポトーシスを抑制することができ、miR-26a-5pをトランスフェクションしたPC-12細胞と同様の効果が得られた。また、外因性miR-26a-5pはRANBP9を直接標的としていることが確認された。結論として、外因性のmiR-26a-5pはRANBP9を標的とすることで神経細胞のアポトーシスと脳損傷を部分的に緩和し、miR-26a-5p/RANBP9軸はICH治療の潜在的なターゲットとなる可能性があると考えられた。

Emerging evidence has unraveled the important implications of microRNAs (miRNAs/miRs) in intracerebral hemorrhage (ICH). The aim of the present study was to assess the possible regulatory role of miR-26a-5p in ICH both in vivo and in vitro. ICH model of rats was constructed using stereotactic injection of VII collagenase, and ICH condition of PC-12 cells was stimulated by hemin. Exogenous overexpression of miR-26a-5p was achieved utilizing the transfection with miR-26a-5p agomir or miR-26a-5p mimics. We detected decreased miR-26a-5p and increased RAN binding protein 9 (RANBP9) levels in perihematomal tissues of ICH rats and in PC-12 cells following ICH. While miR-26a-5p overexpression alleviated behavioral deficits and neuronal apoptosis of rats with ICH. Apoptosis-related proteins Bax, Bcl-2 and cleaved caspase-3 in perihematomal region were also measured to further confirm the inhibitory effect of miR-26a-5p on neuronal apoptosis. In ICH models in vitro, we found that miR-26a-5p overexpression significantly decreased hemin-stimulated apoptosis of PC-12 cells. Additionally, RANBP9 knockdown could suppress the apoptosis of PC-12 cells, similar to the effects of PC-12 cells transfected with miR-26a-5p mimics. With dual-luciferase reporter assay, we identified that miR-26a-5p directly targeted RANBP9. In conclusion, exogenous miR-26a-5p alleviated neuronal apoptosis and brain injury partially by targeting RANBP9, and miR-26a-5p/RANBP9 axis may be a potential target for ICH treatment.