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ケルセチンは、p38 MAPK 阻害を介して高齢ラットの脊髄運動ニューロンのグルタミン酸一ナトリウム誘導性興奮毒性を緩和する
Quercetin mitigates monosodium glutamate-induced excitotoxicity of the spinal cord motoneurons in aged rats via p38 MAPK inhibition.
PMID: 32622428 DOI: 10.1016/j.acthis.2020.151554.
抄録
加齢に伴う血液脳関門（BBB）の機能低下の可能性については、様々な研究で報告されているが、今回の研究では、グルタミン酸一ナトリウム（MSG）のBBB横断能について検討した。本研究では、老化ラットにおけるグルタミン酸ナトリウム（MSG）のBBBを越える能力、興奮毒性による脊髄前角細胞への損傷、およびケルセチン（Que）投与がそのような損傷を抑制する可能性のあるメカニズムを検討した。18ヶ月の雄性ラット40匹を対照群、Que群（Que、20mg/kg/dを腹腔内投与、10日間）、MSG群（MSG、4.0g/kg/dを皮下投与、10日間）、MSG＋Que群（Que群、MSG群と同様にQueとMSGの両方を投与）の4群に均等に割り付けた。頸髄標本を得て、ルーチンの組織学的研究、カスパーゼ-3およびグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）による免疫組織化学染色、酸化ストレスの評価、サイトカインの測定、カスパーゼ-3活性およびGFAPレベルの評価、ならびにp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性の指標としてのリン酸化活性化転写因子2（ATF2）のウエスタンブロッティングのために準備した。MSG群では、運動ニューロンとニューログリアで変性およびアポトーシスの変化が変化し、運動ニューロンでは細胞質のカスパーゼ-3の発現が著しく上昇し、アストロサイト表面積の割合が有意に減少（p＜0.001）していた。さらに、脊髄組織では、マロンジアルデヒド（MDA）、IL-1、IL-6、TNFα、INF"Ll_263"、カスパーゼ-3活性およびATF2発現量の有意な上昇（p＜0.001）を示し、対照群と比較してSOD、IL-10およびGFAPレベルの有意な減少（p＜0.001）を示した。MSGとQueを組み合わせることで、変性変化のほとんどが逆転し、すべての障害されたパラメータはほぼ正常化されたIL-6とGFAPレベルを除いて、対照群のものとはまだ有意に（p < 0.05）異なっていた。我々の研究は、MSGが高齢ラットのBBBを突破し、脊髄の運動ニューロンに興奮毒性に依存した変化を誘導することができることを示唆している。これらの変化のほとんどは、おそらくp38 MAPK-ATF2経路を標的とした酸化ストレス、抗炎症効果、およびGFAP発現を促進することを介してQueによって逆転した。
Various studies reported the possibility of deterioration of blood-brain barrier (BBB) integrity owing to the aging process. The current work was performed to investigate the ability of Monosodium glutamate (MSG) to cross BBB in aged rats, the damage affecting the anterior horn cells of the spinal cord due to excitotoxicity, and the mechanisms by which quercetin (Que) administration might suppress such damage. Forty male rats aged 18 months were assigned equally to 4 groups: control group, Que group (received Que, 20 mg/kg/d intraperitonealy for 10 days), MSG group (received MSG, 4.0 g/kg/d subcutaneously for 10 days), MSG + Que group (received both Que and MSG as done in the Que and MSG groups respectively). Cervical spinal cord specimens were obtained and prepared for routine histological study, immunohistochemical staining by caspase-3 and glial fibrillary acidic protein (GFAP), assessment of oxidative stress, measurement of cytokines, assessment of caspase-3 activity and GFAP levels as well as for western blotting of phosphorylated activating transcription factor 2 (ATF2) as an indicator for the activity of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK). The MSG group revealed variable degenerative and apoptotic changes in the motoneurons and neuroglia, a marked rise in the cytoplasmic caspase-3 expression in motoneurons and a significant reduction (p < 0.001) in the astrocyte surface area percentage. In addition, the spinal cord tissue exhibited a significant elevation (p < 0.001) in the levels of malondialdehyde (MDA), IL-1, IL-6, TNFα, INFɣ, caspase-3 activity and ATF2 expression as well as a significant reduction (p < 0.001) in SOD, IL-10 and GFAP levels compared with the control group. On combining Que with MSG, most of the degenerative changes were reversed and all the impaired parameters were nearly normalized except for IL-6 and GFAP levels which were still significantly (p < 0.05) different from those of the control group. Our study suggests that MSG can break through the BBB of the aged rats and induce excitotoxicity dependent changes in spinal cord motoneurons. Most of these changes were reversed by Que probably via targeting the p38 MAPK-ATF2 pathway, antagonizing oxidative stress, anti-inflammatory effect, and promoting GFAP expression.
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