進行性固形癌患者を対象とした高選択性、不可逆性FGFR1-4阻害剤Futibatinibの第1相、ヒト初の臨床試験

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Ann. Oncol..2020 Jul;S0923-7534(20)39928-2. doi: 10.1016/j.annonc.2020.06.018.Epub 2020-07-02.

進行性固形癌患者を対象とした高選択性、不可逆性FGFR1-4阻害剤Futibatinibの第1相、ヒト初の臨床試験

Phase 1, First-in-Human Study of Futibatinib, a Highly Selective, Irreversible FGFR1-4 Inhibitor in Patients with Advanced Solid Tumors.

R Bahleda
F Meric-Bernstam
L Goyal
B Tran
Y He
I Yamamiya
K A Benhadji
I Matos
H-T Arkenau

PMID: 32622884 DOI: 10.1016/j.annonc.2020.06.018.

抄録

背景:

フチバチニブは、経口の非可逆的な高選択性線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1-4阻害剤であり、FGFR異常を有する腫瘍に対して前臨床試験で強力な活性を示します。このヒト初の第 1 相用量漸増試験（NCT02052778）は、進行固形癌におけるフチバチニブの安全性と薬物動態/薬力学を評価するものです。

BACKGROUND: Futibatinib is an oral, irreversible, highly selective fibroblast growth factor receptor (FGFR)1-4 inhibitor with potent preclinical activity against tumors harboring FGFR aberrations. This first-in-human, phase 1 dose-escalation trial (NCT02052778) evaluates the safety and pharmacokinetics/pharmacodynamics of futibatinib in advanced solid tumors.

患者および方法:

標準的な3+3用量漸増法に基づき、標準治療抵抗性の進行固形癌患者に、8-200mgのフチバチニブを週3回（TIW）または4-24mgを1日1回（QD）投与した。

PATIENTS AND METHODS: Following a standard 3+3 dose-escalation design, eligible patients with advanced solid tumors refractory to standard therapies received 8-200 mg futibatinib thrice weekly (TIW) or 4-24 mg once daily (QD).

結果:

9つのTIWコホート（n=42）と5つのQDコホート（n=44）には86人の患者が登録された；71人（83％）はFGF/FGFR異常を有する腫瘍を有していた。24mgのQDコホートでは、9人の患者のうち3人が、アラニン・トランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、血中ビリルビンのグレード3上昇を含む用量制限毒性（DLT）を経験した（n=1人）。最大許容用量（MTD）は20mg QDと決定された；TIWスケジュールではMTDは定義されなかった。全コホート（n=86）において、治療上の緊急有害事象（TEAE）で最も多かったのは高リン血症（59％）、下痢（37％）、便秘（34％）であり、48％がグレード3のTEAEを経験していました。TEAEにより投与中断、減量、治療中止に至った患者はそれぞれ55％、14％、3％であった。薬物動態はすべてのQD用量で用量比例性が認められたが、すべてのTIW用量ではなく、TIW 80～200mgの間で飽和が認められた。血清リンは両スケジュールともフティバチニブで用量依存的に増加したが、曝露と反応の関係はQD投与でより強く観察され、20mg QDを第2相推奨用量（RP2D）として支持した。全体では、FGFR2 融合陽性肝内胆管癌［n=3］と FGFR1 変異型原発性脳腫瘍［n=2］の 5 例で部分奏効が認められ、41 例（48%）で病勢が安定していた。

RESULTS: Eighty-six patients were enrolled in the nine TIW (n=42) and five QD cohorts (n=44); 71 (83%) had tumors harboring FGF/FGFR aberrations. Three of 9 patients in the 24-mg QD cohort experienced dose-limiting toxicities (DLTs) including grade 3 increases in alanine transaminase, aspartate transaminase, and blood bilirubin (n=1 each). The maximum tolerated dose (MTD) was determined to be 20 mg QD; no MTD was defined for the TIW schedule. Across cohorts (n=86), the most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were hyperphosphatemia (59%), diarrhea (37%), and constipation (34%); 48% experienced grade 3 TEAEs. TEAEs led to dose interruptions, dose reductions, and treatment discontinuations in 55%, 14%, and 3% of patients, respectively. Pharmacokinetics were dose proportional across all QD but not all TIW doses evaluated, with saturation observed between 80 and 200 mg TIW. Serum phosphorus increased dose-dependently with futibatinib on both schedules, but a stronger exposure-response relationship was observed with QD dosing, supporting 20 mg QD as the recommended phase 2 dose (RP2D). Overall, partial responses were observed in 5 patients (FGFR2 fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma [n=3] and FGFR1-mutant primary brain tumor [n=2]), and stable disease in 41 (48%).

結論:

フチバチニブ投与により、進行固形癌患者において管理可能な安全性、薬力学的活性、予備的奏効が得られた。この第 1 相用量漸増試験の結果は、RP2D としてフチバチニブ 20 mg QD を支持するものであった。

CONCLUSIONS: Futibatinib treatment resulted in manageable safety, pharmacodynamic activity, and preliminary responses in patients with advanced solid tumors. The results of this phase 1 dose-escalation trial support 20 mg QD futibatinib as the RP2D.