TBC1D2Bの二重鎖欠損は、痙攣と歯肉過成長を伴う神経発達障害を引き起こす

Biallelic loss-of-function variants in TBC1D2B cause a neurodevelopmental disorder with seizures and gingival overgrowth.

• Frederike L Harms
• Padmini Parthasarathy
• Dennis Zorndt
• Malik Alawi
• Sigrid Fuchs
• Benjamin J Halliday
• Colina McKeown
• Hugo Sampaio
• Natasha Radhakrishnan
• Suresh K Radhakrishnan
• Magali Gorce
• Benjamin Navet
• Alban Ziegler
• Rani Sachdev
• Stephen P Robertson
• Sheela Nampoothiri
• Kerstin Kutsche

抄録

Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC)-ドメイン含有GTPase activating proteins (RABGAPs)ファミリーは、RAB GTPase活性の主要な調節因子として知られているだけでなく、GAPに依存しない機能を持っています。また、RAB GTPaseは小胞輸送などの膜輸送経路にも関与していることが知られている。本研究では、TBC/RABGAPファミリーのメンバーをコードするTBC1D2Bの二重鎖機能喪失変異が、認知障害、発作、歯肉過成長の原因となっていることを、無関係の家族から3名の患者に報告した。TBC1D2BのメッセンジャーRNA量は大幅に減少し，2名の患者では線維芽細胞にタンパク質が存在しなかった．免疫蛍光分析では、異所的に発現したTBC1D2BはRAB5陽性の小胞とコロケーションしていた。TBC1D2B欠損の細胞モデルとなる2つの独立したTBC1D2B CRISPR/Cas9ノックアウトHeLa細胞株において、表皮成長因子の内部化は親のHeLa細胞株と比較して有意に減少した。TBC1D2B欠損HeLa細胞株の血清欠乏は、細胞生存率の低下とアポトーシスの増加を引き起こした。我々のデータから、TBC1D2Bの欠損は、おそらく小胞輸送および/または細胞生存の欠損によって、歯肉過成長を伴う神経発達障害を引き起こすことが明らかになった。

The family of Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC)-domain containing GTPase activating proteins (RABGAPs) is not only known as key regulatorof RAB GTPase activity but also has GAP-independent functions. Rab GTPases are implicated in membrane trafficking pathways, such as vesicular trafficking. We report biallelic loss-of-function variants in TBC1D2B, encoding a member of the TBC/RABGAP family with yet unknown function, as the underlying cause of cognitive impairment, seizures, and/or gingival overgrowth in three individuals from unrelated families. TBC1D2B messenger RNA amount was drastically reduced, and the protein was absent in fibroblasts of two patients. In immunofluorescence analysis, ectopically expressed TBC1D2B colocalized with vesicles positive for RAB5, a small GTPase orchestrating early endocytic vesicle trafficking. In two independent TBC1D2B CRISPR/Cas9 knockout HeLa cell lines that serve as cellular model of TBC1D2B deficiency, epidermal growth factor internalization was significantly reduced compared with the parental HeLa cell line suggesting a role of TBC1D2B in early endocytosis. Serum deprivation of TBC1D2B-deficient HeLa cell lines caused a decrease in cell viability and an increase in apoptosis. Our data reveal that loss of TBC1D2B causes a neurodevelopmental disorder with gingival overgrowth, possibly by deficits in vesicle trafficking and/or cell survival.

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