クルクミンによるGSK-3β阻害は、ヒト神経芽腫細胞において、TFEBの活性化と抗酸化活性を介してアミロイド生成を抑制します

GSK-3β inhibition by curcumin mitigates amyloidogenesis via TFEB activation and anti-oxidative Activity in human neuroblastoma cells.

• Hyun-Chul Song
• Yubing Chen
• Yingqing Chen
• Jeongmin Park
• Min Zheng
• Young-Joon Surh
• Uh-Hyun Kim
• Jeong Woo Park
• Rina Yu
• Hun Taeg Chung
• Yeonsoo Joe

抄録

転写因子 EB（TFEB）の核への移動は、リソソームの生合成やオートファジーなどの基本的な細胞プロセスの制御に極めて重要な役割を果たしています。オートファジーは細胞内分解システムであり、環境ストレス下での細胞の恒常性維持に重要な役割を果たしています。さらに、酸化ストレスは神経変性疾患の進行に重要な原因となっています。クルクミンは抗酸化作用や抗炎症作用を有しており、様々な疾患に対する治療効果が期待されています。本研究では、クルクミンがグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK-3β）を阻害することでTFEB輸出シグナルを制御していることを明らかにしました。さらに、ヒト神経芽腫細胞において、クルクミンがNrf2/HO-1経路を介してHOによる酸化ストレスを減少させることを明らかにした。さらに、クルクミンは、アミロイドβ前駆体タンパク質やα-シヌクレインなどのアミロイド原性タンパク質を、TFEB-オートファジー/リソソソーム経路を介して分解することを明らかにしました。以上のことから、クルクミンはGSK-3βを阻害することでTFEBを制御してオートファジーを制御し、ヒト神経芽腫細胞における抗酸化遺伝子の発現を増加させることが示唆された。これらの成果は、神経変性疾患の新規細胞治療法の開発に貢献します。

The translocation of transcription factor EB (TFEB) to the nucleus plays a pivotal role in the regulation of basic cellular processes, such as lysosome biogenesis and autophagy. Autophagy is an intracellular degradation system that delivers cytoplasmic constituents to the lysosome, which is important in maintaining cellular homeostasis during environmental stress. Furthermore, oxidative stress is a critical cause for the progression of neurodegenerative diseases. Curcumin has anti-oxidative and anti-inflammatory activities, and is expected to have potential therapeutic effects in various diseases. In this study, we demonstrated that curcumin regulated TFEB export signaling via inhibition of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β); GSK-3β was inactivated by curcumin, leading to reduced phosphorylation of TFEB. We further showed that HO-induced oxidative stress was reduced by curcumin via the Nrf2/HO-1 pathway in human neuroblastoma cells. In addition, we showed that curcumin induced the degradation of amyloidogenic proteins, including amyloid-β precursor protein and α-synuclein, through the TFEB-autophagy/lysosomal pathway. In conclusion, curcumin regulates autophagy by controlling TFEB through the inhibition of GSK-3β, and increases antioxidant gene expression in human neuroblastoma cells. These results contribute to the development of novel cellular therapies for neurodegenerative diseases.