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転移性去勢抵抗性前立腺がんの男性における双極性アンドロゲン療法の多施設共同オープンラベル第II相試験（RESTORE）。アビラテロン投与後とエンザルツアミド投与後のコホートの比較
A Multicohort Open-label Phase II Trial of Bipolar Androgen Therapy in Men with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (RESTORE): A Comparison of Post-abiraterone Versus Post-enzalutamide Cohorts.
PMID: 32624280 DOI: 10.1016/j.eururo.2020.06.042.
抄録
背景:
周期的高用量テストステロン注射は、双極性アンドロゲン療法（BAT）としても知られており、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者に対する新しい治療戦略です。BATは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の男性を対象とした先行研究で臨床的な活性が示されており、従来のアンドロゲン受容体（AR）を標的とした薬剤に対する感受性を回復させる可能性があると考えられています。
BACKGROUND: Cyclic high-dose testosterone injections, also known as bipolar androgen therapy (BAT), is a novel treatment strategy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). BAT has shown clinical activity in prior studies enrolling men with mCRPC and may potentially restore sensitivity to prior androgen receptor (AR)-targeted agents.
目的:
AR標的治療が進行している患者におけるBATの臨床活性、およびBAT後の再チャレンジ時のアビラテロンまたはエンザルタミドの反応を評価すること。
OBJECTIVE: To evaluate the clinical activity of BAT in patients progressing on AR-targeted therapy as well as responses to abiraterone or enzalutamide upon rechallenge after BAT.
デザイン、設定、参加者:
RESTOREは、ジョンズ・ホプキンス病院でアビラテロンまたはエンザルタミド投与後の無症候性mCRPC患者を対象とした多施設共同第II相試験です（NCT02090114）。参加者（アビラテロン投与後29名、エンザルタミド投与後30名）は、テストステロンサイピオネート400mgを28日ごとに筋肉内投与され、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト／アンタゴニスト治療（BAT）が継続された。BATでの進行後、患者は最新のARを標的とした治療を再チャレンジした。
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: RESTORE is a multicohort phase II study enrolling asymptomatic mCRPC patients after abiraterone or enzalutamide at Johns Hopkins Hospital (NCT02090114). Participants (29 after abiraterone and 30 after enzalutamide) received 400 mg testosterone cypionate intramuscularly every 28 days, with ongoing luteinizing hormone-releasing hormone agonist/antagonist treatment (ie, BAT). Following progression on BAT, patients were rechallenged with their most recent AR-targeted therapy.
アウトカム測定および統計解析:
コプリマリーエンドポイントは、BATに対するベースラインからのPSA反応（PSA）の50％以上の低下と、AR標的治療再チャレンジ後のPSAの低下であった。アビラテロン後コホートの成績、エンザルツアミド後コホートの最新成績、探索的AR-V7解析の結果を紹介します。
OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: Coprimary endpoints were >50% decline in PSA from baseline (PSA) responses to BAT and following AR-targeted therapy rechallenge. Outcomes in the post-abiraterone cohort are presented, as well as updated results from the post-enzalutamide cohort and an exploratory AR-V7 analysis.
結果と限界:
BATに対するPSA反応率に統計学的に有意な差は認められなかった（30％［エンザルツァルタミド後コホート］対17％［アビラテロン後コホート］、p＝0.4）。しかし、AR標的治療の再チャレンジに対するPSA奏効率は、エンザルツアミド後コホートの方が高かった（68％ vs 16％、p＝0.001）。AR標的治療の再チャレンジを受けた患者の登録から進行までの期間（すなわち、無増悪生存期間2、PFS2）の中央値は、エンザルツァルタミド投与後とアビラテロン投与後の患者の方が長かった（12.8ヵ月対8.1ヵ月、p=0.04）。また、循環腫瘍細胞中にAR-V7が検出された患者では、転帰が悪化した（PFS2中央値：10.3 vs 7.1ヵ月、p=0.005）。
RESULTS AND LIMITATIONS: No statistically significant difference in PSA response rates to BAT was observed (30% [post-enzalutamide cohort] vs 17% [post-abiraterone cohort], p = 0.4). However, PSA responses to AR-targeted therapy rechallenge were higher in the post-enzalutamide cohort (68% vs 16%, p = 0.001). The median time from enrollment to progression following rechallenge with AR-targeted therapy (ie, progression-free survival 2; PFS2) was longer in the post-enzalutamide versus post-abiraterone patients (12.8 vs 8.1 mo, p = 0.04). Outcomes were worse in patients with detectable AR-V7 in circulating tumor cells (median PFS2: 10.3 vs 7.1 mo, p = 0.005).
結論:
BATはmCRPC患者において臨床活性を示し、アビラテロンよりもエンザルタミドへの再感作に効果的である可能性がある。
CONCLUSIONS: BAT shows clinical activity in mCRPC patients and may be more effective at resensitizing to enzalutamide versus abiraterone.
患者の概要:
BATは転移性去勢抵抗性前立腺がん患者において忍容性が高い。ARを標的とした前治療の種類は、AR治療の再チャレンジと同様にBATへの反応に影響を及ぼす可能性がある。AR-V7陽性患者では、BATに続いてAR標的治療の再チャレンジを行っても転帰は改善しなかった。
PATIENT SUMMARY: BAT is well tolerated in metastatic castration-resistant prostate cancer patients. The type of prior AR-targeted therapy might affect response to BAT as well as AR-therapy rechallenge. BAT followed by AR-targeted therapy rechallenge did not improve outcomes in AR-V7-positive patients.
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