異常なRNAスプライシングと血液悪性腫瘍の発生

[Aberrant RNA splicing and development of hematological malignancies].

• Akihide Yoshimi

抄録

白血病患者の遺伝子発現制御には、プレmRNAスプライシングと転写の異常が重要な鍵を握っている。ここでは、白血病患者において、エピジェネティックな制御とプレmRNAスプライシングに影響を与える変異が頻繁に重複して発生しており、これらの変異がエピゲノムとプレmRNAスプライシングに協調的に作用して白血病の発生を促進していることを明らかにした。特に、私たちは、エピジェネティックな状態変化とpre-mRNAスプライシングのクロストークが白血病の発症に重要な役割を果たしていることを明らかにし、pre-mRNAスプライシング因子の変異が白血病の発症を促進していることを機能的に証明しました。また、IDH2/SRSF2 二重変異型白血病発生に機能的に寄与するプレmRNAスプライシングイベントを単離することで、インテグレータ複合体の欠損が白血病発生に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。本研究は、インテグレータ複合体の欠損が、転写の一時停止・放出障害、骨髄系分化の阻害、白血病発生の促進を介して、造血分化やシグナル伝達経路に関連するいくつかの遺伝子発現プログラムに顕著な影響を与えていることを示す新たな証拠を提供するものである。さらに、変異型IDH1/2やスプライシング因子を薬理学的に阻害しようとする試みが盛んに行われている中で、我々の結果は翻訳的に重要な意味を持つことを明らかにした。

Dysregulation of pre-mRNA splicing and transcription is a key step in gene expression control in patients with leukemia. Herein, we discuss the occurrence of frequent overlap of mutations affecting epigenetic regulation and pre-mRNA splicing in patients with leukemia, which together promote leukemogenesis through coordinated effects on the epigenome and pre-mRNA splicing. In particular, we have determined an important pathogenic role of cross-talk between altered epigenetic state and pre-mRNA splicing, provided functional evidence that mutations in pre-mRNA splicing factors drive leukemia development, and uncovered spliceosomal changes as a novel mediator of IDH2 mutant leukemogenesis. By isolating specific pre-mRNA splicing events that functionally contribute to IDH2/SRSF2 double-mutant leukemogenesis, we found that loss of the Integrator complex plays an important role in leukemia development. Our studies provided new evidence that defects in the Integrator complex remarkably affect several gene expression programs associated with hematopoietic differentiation and signaling pathways via transcriptional pause-release dysregulation, blockade of myeloid differentiation, and promotion of leukemogenesis in the Idh2 mutant background in vivo. Moreover, our results revealed important translational implications, given the substantial efforts to pharmacologically inhibit mutant IDH1/2 and splicing factors.