生殖型RUNX1突然変異による家族性白血病：20年間の研究と未解決の問題から得られた教訓

[Familial leukemia due to germline RUNX1 mutations: lessons learned from two decades of research and unsolved problems].

• Motomi Osato
• Akiko Nambu

抄録

RUNX1遺伝子は、造血幹細胞の生成と維持に重要な転写因子である。また、RUNX1は散発性白血病において最も頻繁に変異している遺伝子の一つである。生殖細胞におけるRUNX1遺伝子のヘテロ接合性機能喪失突然変異は、急性骨髄性白血病（FPD/AML）傾向を有する家族性血小板障害と呼ばれるまれな常染色体優性疾患を引き起こす。また、FPD/AML患者の血小板障害の既往に加えて、AMLは20～60％の患者に発症します。1999年にGillilandグループによって発見されて以来、生殖細胞におけるRUNX1変異は、この分野で広く研究されてきた。過去20年間の研究は、3つの重要な教訓を教えてくれました。1)FPD/AML患者は非定型的な症状を呈し、湿疹や症候性血小板減少症などFPDの臨床スペクトルが拡大していること、2)RUNX1の意味不明な変異体（VUS）の解明により、そのエピジェネティックな機能やファンコニー貧血のDNA修復経路への関与が明らかになってきたこと、3)RUNX1のノンコーディング変異もFPD/AMLの原因となること、である。3つの異なる家族性症例では、RUNX1のエンハンサーであるeR1が遺伝子欠失または染色体転座異常によりプロモーターから失われるか、切断されていた。この経験は、RUNX1の先天的な突然変異について、最近同定された他の白血病の原因となる一連の生殖細胞突然変異についての今後の研究に非常に役立つであろう。

The RUNX1 gene is a critical transcription factor for the generation and maintenance of hematopoietic stem cells. RUNX1 is also one of the most frequently mutated gene in sporadic leukemias. Heterozygous loss-of-function mutations of the RUNX1 gene in the germline cause a rare autosomal dominant disorder called familial platelet disorder with propensity to acute myelogenous leukemia (FPD/AML). Besides the preexisting platelet disorder in FPD/AML patients, AML also develops in 20-60% of affected individuals. Since its discovery by the Gilliland group in 1999, RUNX1 mutation in the germline has been extensively investigated in the field. The past two decades of research have taught us three important lessons: 1) patients with FPD/AML display atypical symptoms and they have a widened clinical spectrum of FPD, such as eczema and syndromic thrombocytopenia, 2) the elucidation of variant of uncertain significance (VUS) of RUNX1 have revealed their role in epigenetic functions and involvement in the Fanconi anemia DNA repair pathway, and 3) non-coding mutations of RUNX1 also causes FPD/AML. In three distinct familial cases, an enhancer for RUNX1, eR1, was either lost or disconnected from the promoter through genetic deletion or chromosomal translocation abnormalities. This experience, with congenital mutations of RUNX1, will be very useful for future research for a series of other leukemia-causing germline mutations that have been recently identified.