経鼻的フルニソリドは、マウスの肺のシリカ粒子によって引き起こされる病理学的変化を抑制します

Intranasal Flunisolide Suppresses Pathological Alterations Caused by Silica Particles in the Lungs of Mice.

• Tatiana Paula Teixeira Ferreira
• Januário Gomes Mourão E Lima
• Francisco Alves Farias-Filho
• Yago Amigo Pinho Jannini de Sá
• Ana Carolina Santos de Arantes
• Fernanda Verdini Guimarães
• Vinicius de Frias Carvalho
• Cory Hogaboam
• John Wallace
• Marco Aurélio Martins
• Patrícia Machado Rodrigues E Silva

抄録

珪肺症は、結晶性シリカの微粒子を吸入することによって引き起こされる職業病であり、肺の結節性病変の形で炎症と瘢痕化が特徴である。現在利用可能な治療法があるにもかかわらず、この病気のための特別な治療法はありません。フルニソリドは、慢性肺炎性疾患の制御に有効であることが示されている強力なコルチコステロイドである。本研究では、マウスにおけるシリカ誘発性肺病理学的変化に対するフルニソリドの効果を調査した。Swiss-Websterマウスをシリカ粒子を経鼻的に注射し、シリカチャレンジ後21日目から27日目までフルニソリドでさらに処理した。肺機能は、全身浸潤性胸水計により評価した。肉芽腫形成は形態学的に評価し、コラーゲン沈着はPicrus sirius染色で評価し、Sircolで定量した。ケモカインおよびサイトカインは、酵素結合免疫吸着アッセイを用いて評価した。肺線維芽細胞の感受性もアッセイで調べた。シリカ負荷は気管支肺胞液中のケモカインKC/CXCL-1とサイトカインTNF-αとTGF-βの産生と同様に白血球数（単核細胞と好中球）の増加をもたらした。これらの変化は、進行性肉芽腫形成、コラーゲンの沈着、肺機能の低下と並行していた。経鼻的フルニソリドの治療的投与は、シリカチャレンジの28日後に指摘された肉芽腫と線維化反応を抑制した。MIP-1α/CCL-3およびMIP-2/CXCL-2、サイトカインTNF-αおよびTGF-βのアップレギュレーション、コラーゲンの沈着および気道のメタホリンに対する過反応性は、シリカチャレンジを行っていないマウスと比較して、明らかにフルニソリドに敏感であることが示された。さらに、フルニソリドは、シリカまたは生理食塩水を投与したマウスのIL-13刺激肺線維芽細胞の増殖およびMCP-1/CCL-2産生を効果的に抑制した。以上の結果から，本剤の経鼻投与により，シリカ粒子をトリガーとしたマウスの病理学的特徴を保護する効果が得られ，ケイ肺症の治療法として有望であることが示唆された．

Silicosis is an occupational disease triggered by the inhalation of fine particles of crystalline silica and characterized by inflammation and scarring in the form of nodular lesions in the lungs. In spite of the therapeutic arsenal currently available, there is no specific treatment for the disease. Flunisolide is a potent corticosteroid shown to be effective for controlling chronic lung inflammatory diseases. In this study, the effect of flunisolide on silica-induced lung pathological changes in mice was investigated. Swiss-Webster mice were injected intranasally with silica particles and further treated with flunisolide from day 21 to 27 post-silica challenge. Lung function was assessed by whole body invasive plethysmography. Granuloma formation was evaluated morphometrically, collagen deposition by Picrus sirius staining and quantitated by Sircol. Chemokines and cytokines were evaluated using enzyme-linked immunosorbent assay. The sensitivity of lung fibroblasts was also examined in assays. Silica challenge led to increased leukocyte numbers (mononuclear cells and neutrophils) as well as production of the chemokine KC/CXCL-1 and the cytokines TNF-α and TGF-β in the bronchoalveolar lavage. These alterations paralleled to progressive granuloma formation, collagen deposition and impairment of lung function. Therapeutic administration of intranasal flunisolide inhibited granuloma and fibrotic responses, noted 28 days after silica challenge. The upregulation of MIP-1α/CCL-3 and MIP-2/CXCL-2 and the cytokines TNF-α and TGF-β, as well as deposition of collagen and airway hyper-reactivity to methacholine were shown to be clearly sensitive to flunisolide, as compared to silica-challenge untreated mice. Additionally, flunisolide effectively suppressed the responses of proliferation and MCP-1/CCL-2 production from IL-13 stimulated lung fibroblasts from silica- or saline-challenged mice. In conclusion, we report that intranasal treatment with the corticosteroid flunisolide showed protective properties on pathological features triggered by silica particles in mice, suggesting that the compound may constitute a promising strategy for the treatment of silicosis.

Copyright © 2020 Ferreira, Lima, Farias-Filho, Jannini de Sá, de Arantes, Guimarães, Carvalho, Hogaboam, Wallace, Martins and Silva.