グリオブラストーマの骨髄由来サプレッサー細胞サブセットは、免疫抑制を低減するために標的化できるマクロファージ移行阻害因子受容体のプロファイルを異なる形で発現している

Glioblastoma Myeloid-Derived Suppressor Cell Subsets Express Differential Macrophage Migration Inhibitory Factor Receptor Profiles That Can Be Targeted to Reduce Immune Suppression.

• Tyler J Alban
• Defne Bayik
• Balint Otvos
• Anja Rabljenovic
• Lin Leng
• Leu Jia-Shiun
• Gustavo Roversi
• Adam Lauko
• Arbaz A Momin
• Alireza M Mohammadi
• David M Peereboom
• Manmeet S Ahluwalia
• Kazuko Matsuda
• Kyuson Yun
• Richard Bucala
• Michael A Vogelbaum
• Justin D Lathia

抄録

膠芽腫（GBM）に対する腫瘍免疫療法の適用は、免疫抑制性ミエロイド細胞の多さ、血液脳関門、骨髄へのT細胞の隔離などの要因により、前例のない程度の免疫抑制によって制限されている。我々は以前、GBM患者における免疫抑制性骨髄由来抑制細胞（MDSCs）の増加が予後不良と相関し、マクロファージ遊走阻害因子（MIF）に依存していることを明らかにした。ここでは、マウスMDSCモデル、GBM教育を受けたMDSC、ヒトGBMを用いて、MIFシグナル伝達軸を詳細に検討した。我々は、MDSCの単球性サブセット（M-MDSC）がMIF認知受容体CD74を高レベルで発現し、腫瘍微小環境に局在していることを発見した。一方、顆粒球性MDSCs（G-MDSCs）は、MIF非認知受容体CXCR2を高レベルで発現し、腫瘍微小環境への集積は最小限であった。さらに、M-MDSCを脳内浸透性MIF-CD74相互作用阻害剤Ibudilastで標的化すると、腫瘍微小環境におけるMDSCの機能が低下し、CD8 T細胞活性が増強された。これらの知見は、MDSCのサブセットがMIF受容体を異なる形で発現していることを示しており、MDSCを特異的に標的化するために活用できる可能性がある。

The application of tumor immunotherapy to glioblastoma (GBM) is limited by an unprecedented degree of immune suppression due to factors that include high numbers of immune suppressive myeloid cells, the blood brain barrier, and T cell sequestration to the bone marrow. We previously identified an increase in immune suppressive myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in GBM patients, which correlated with poor prognosis and was dependent on macrophage migration inhibitory factor (MIF). Here we examine the MIF signaling axis in detail in murine MDSC models, GBM-educated MDSCs and human GBM. We found that the monocytic subset of MDSCs (M-MDSCs) expressed high levels of the MIF cognate receptor CD74 and was localized in the tumor microenvironment. In contrast, granulocytic MDSCs (G-MDSCs) expressed high levels of the MIF non-cognate receptor CXCR2 and showed minimal accumulation in the tumor microenvironment. Furthermore, targeting M-MDSCs with Ibudilast, a brain penetrant MIF-CD74 interaction inhibitor, reduced MDSC function and enhanced CD8 T cell activity in the tumor microenvironment. These findings demonstrate the MDSC subsets differentially express MIF receptors and may be leveraged for specific MDSC targeting.

Copyright © 2020 Alban, Bayik, Otvos, Rabljenovic, Leng, Jia-Shiun, Roversi, Lauko, Momin, Mohammadi, Peereboom, Ahluwalia, Matsuda, Yun, Bucala, Vogelbaum and Lathia.