高血圧症は、低酸素血症の成体ラットの血液中にインターロイキン-1βの過剰産生を誘導することにより、血液脳関門の障害を悪化させる

Hypercapnia exacerbates the disruption of the blood‑brain barrier by inducing interleukin‑1β overproduction in the blood of hypoxemic adult rats.

• Hongguang Ding
• Xinqiang Liu
• Xusheng Li
• Miaoyun Wen
• Ya Li
• Yongli Han
• Linqiang Huang
• Mengting Liu
• Hongke Zeng

抄録

難治性の低酸素血症は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の主な症状である。低酸素血症を改善するために、低潮容積換気が臨床現場で日常的に適用されており、これは人工呼吸器誘発性肺損傷を防ぐことを目的としている。しかし、この換気法は必然的に過呼吸につながる。これまでの研究では、低酸素血症ラットにおいて高呼吸が認知機能障害を悪化させることが示されているが、そのメカニズムは不明であった。本研究では、低酸素血症ラットの血液中にインターロイキン（IL）-1βの過剰産生を誘導することにより、高呼吸が血液脳関門（BBB）障害を悪化させるかどうかを検討した。また、低酸素血症モデルラットの血中BBB透過性を評価した。ラットおよびヒト全血培養物中のIL-1βのレベルを評価した。脳血管内皮細胞におけるIL-1受容体1(IL-1R1)、リン酸化IL-1R1-associated kinase(p-IRAK-1)及びタイトジャンクションタンパク質の発現をインビトロ及びインビボで調べた。さらに、IL-1受容体アンタゴニストであるIL-1Raを用いて、過呼吸がIL-1βの過剰産生を誘導することにより、低酸素脳血管内皮細胞におけるタイトジャンクショナルタンパク発現に影響を与えるかどうかを調べた。また、低酸素血症ラットでは、高呼吸だけではBBBは破壊されないが、BBBの完全性への損傷が悪化することが観察された。また、低酸素血症ラットの血中および低酸素血症ヒト全血培養物中のIL-1βの発現を増加させた。その結果、低酸素血症の脳血管内皮細胞ではIL-1R1とp-IRAK-1の発現が増加し、タイトジャンクションタンパク質の発現はインビトロおよびインビボで低下した。さらに、IL-1Raを投与するとタイトジャンクショナルタンパク質の発現が著しく増加した。これらの結果は、低酸素血症血中のハイパーカプニア誘発性IL-1β過剰産生が、IL-1R1/p-IRAK-1経路を介して脳血管内皮細胞におけるタイトジャンクションタンパク発現を減少させ、BBBの完全性をさらに破壊し、最終的にBBB透過性を増加させる可能性を示唆している。

Refractory hypoxemia is the main symptom of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Low tidal volume ventilation is routinely applied in clinical practice to correct hypoxemia, which aims to prevent ventilator‑induced lung injury. However, this ventilation strategy inevitably leads to hypercapnia. Our previous study demonstrated that hypercapnia aggravated cognitive impairment in hypoxemic rats; however, the underlying mechanism remains unclear. The aim of the present study was to investigate whether hypercapnia exacerbates the blood‑brain barrier (BBB) disruption through inducing interleukin (IL)‑1β overproduction in the blood of hypoxemic rats. The BBB permeability in a rat model of hypercapnia/hypoxemia was evaluated. The levels of IL‑1β in the blood of rats and human whole‑blood cultures were assessed. The expression of IL‑1 receptor 1 (IL‑1R1), phosphorylated IL‑1R1‑associated kinase (p‑IRAK‑1) and tight junctional proteins in cerebral vascular endothelial cells was examined in vitro and in vivo. In addition, IL‑1Ra, an IL‑1 receptor antagonist, was used to determine whether hypercapnia affects tight junctional protein expression in hypoxic cerebral vascular endothelial cells through inducing IL‑1β overproduction. It was observed that hypercapnia alone did not disrupt the BBB, but aggravated the damage to the BBB integrity in hypoxemic rats. Hypercapnia increased IL‑1β expression in the blood of hypoxemic rats as well as in hypoxic human whole‑blood cultures. IL‑1R1 and p‑IRAK‑1 expression was increased, while that of tight junctional proteins was reduced by hypercapnia in hypoxemic cerebral vascular endothelial cells in vitro and in vivo. Additionally, the expression of tight junctional proteins was markedly increased following treatment with IL‑1Ra. These results suggest that hypercapnia‑induced IL‑1β overproduction in the hypoxemic blood may decrease tight junctional protein expression in cerebrovascular endothelial cells via the IL‑1R1/p‑IRAK‑1 pathway, further disrupting BBB integrity, and eventually resulting in increased BBB permeability.