破骨細胞におけるPDK1の欠損は骨折の治癒と修復を遅らせる。

Deficiency of PDK1 in osteoclasts delays fracture healing and repair.

• Dongliang Xiao
• Quan Zhou
• Yiguang Bai
• Baichuan Cao
• Qiong Zhang
• Gaofeng Zeng
• Shaohui Zong

抄録

骨折は、筋骨格系の一般的な外傷である。しかし、遅発性骨折や非骨折は、患者や公衆衛生部門に大きな社会経済的負担をもたらす大きな臨床問題である。骨吸収性破骨細胞と骨形成性骨芽細胞は、骨折の修復・治癒過程において重要な役割を果たしています。破骨細胞の欠損や骨芽細胞活性の低下は、骨折の治癒に悪影響を及ぼします。私たちは以前、セリン/スレオニンキナーゼ3-ホスホイノシタイド依存性プロテインキナーゼ1の特異的欠失が骨折治癒に影響を与えることを明らかにしました。(PDK1)が破骨細胞に存在することで、破骨細胞の形成や骨吸収を抑制し、骨粗鬆症による骨量減少やリポ多糖類による骨溶解を抑制することが示されました。骨折修復における破骨細胞の重要性を考えると、破骨細胞のPDK1を特異的に欠損させることで骨折の治癒過程が変化するのではないかと考えた。脛骨骨折マウスを作製し、骨折後7日目、14日目、21日目、28日目に脛骨標本を採取し、PDK1遺伝子に制御された破骨細胞が骨折治癒過程に及ぼす影響を、X線ラジオグラフィー、マイクロコンピュータ断層撮影、組織形態学的染色、生体力学的検査などにより観察した。本研究では、脛骨骨折モデルを用いて、破骨細胞のPDK1遺伝子を特異的に欠失させることで、軟骨性カルスの吸収を遅延させ、それに続く未熟な織成骨のリモデリングにより、構造的にも機械的にもラメラ骨の強度を確保することで、骨折治癒プロセスを阻害することを明らかにした。骨芽細胞の骨形成および骨形成に対する影響は認められず、骨折治癒の遅延は主に破骨細胞の活性低下によるものであることが示唆された。これらの結果は、ビスフォスフォネートなどの抗骨吸収剤を溶骨性疾患の治療に使用するための重要な臨床的意義を提供するものである。このような抗骨吸収療法は、骨折の治癒と修復を遅らせる可能性があります。

Bone fractures are common traumatic injuries of the musculoskeletal system. However, delayed union and non‑union fractures are a major clinical problem that present significant socioeconomic burden to patients and the public health sector. The bone‑resorbing osteoclasts and bone‑forming osteoblasts serve important roles in the fracture repair/healing process. Osteoclast deficiency or decreased osteoblast activity negatively impacts fracture healing. We previously demonstrated that the specific deletion of the serine/threonine kinase 3‑phosphoinositide‑dependent protein kinase 1 (PDK1) in osteoclasts leads to abrogated osteoclast formation and bone resorption in response to receptor activator of nuclear factor‑κB in vitro and protected mice against ovariectomized‑induced bone loss and lipopolysaccharide‑induced osteolysis in vivo. Given the importance of osteoclasts in fracture repair, we hypothesized that the specific loss of PDK1 in osteoclasts will alter the fracture healing process. Mice of tibial fracture were constructed, and tibial specimens were sampled at 7‑, 14‑, 21‑ and 28‑days post‑fracture to observe the effect of PDK1 gene regulated osteoclasts on fracture healing process by X‑ray radiography, microcomputed tomography scanning, histomorphological staining and biomechanical testing. The present study revealed, using the tibial fracture model, that the specific deletion of the PDK1 gene in osteoclasts impeded the fracture healing process by delaying the resorption of the cartilaginous callus and subsequent remodeling of immature woven bone to structurally and mechanically ensure lamellar bone is stronger. No effect on osteoblast bone formation and osteogenesis was observed, thus indicating that delayed fracture healing is primarily due to defective osteoclast activity. These results provide important clinical implications for the use of anti‑resorptive agents, such as bisphosphonates, for the treatment of osteolytic conditions. Such anti‑resorptive therapies may detrimentally delay fracture healing and repair.