ストロンチウム添加チタン酸ナトリウムナノロッドがマクロファージの分極を調節することで骨形成に有益な血管サブタイプが強化された

A vessel subtype beneficial for osteogenesis enhanced by strontium-doped sodium titanate nanorods by modulating macrophage polarization.

• Shuo Guo
• Dongmei Yu
• Xin Xiao
• Wenwen Liu
• Zhigang Wu
• Lei Shi
• Quanming Zhao
• Di Yang
• Yajie Lu
• Xinghui Wei
• Zhen Tang
• Ning Wang
• Xiaokang Li
• Yong Han
• Zheng Guo

抄録

早期の血管形成は、骨の治癒、特に界面骨形成において重要な役割を果たしている。血管新生を促進するために、チタン表面に多くの修飾が施されてきた。また、骨芽細胞から分泌されるサイトカインは初期の血管新生を促進することが報告されているが、炎症が治まった後に骨芽細胞が発生するため、その効果は限定的である。我々は、Srイオンを担持したチタン酸ナトリウムナノロッド（STSR）からなる新規徐放系を作製し、マクロファージのサブタイプを制御することで血管新生を促進する効果を調べた。インビトロ試験では、STSRはM1マクロファージのM2マクロファージへのトランスフォーメーションを調節することにより、血管新生とCD31hiEmcnhi血管の形成を有意に促進した。STSr表面上でのインキュベーション後、マクロファージ（RAW264.7）はM2サブタイプに分極し、高レベルのPDGF-BBを発現した。さらに、RAW264.7細胞からの条件付き培地は、HUVECの管形成および遊走の能力を高め、それらの前駆血管（CD31hiEmcnhi血管）への分化を促進した。インビボ研究では、インプラント周囲のCD31hiEmcnhiの高発現レベルが示された。インプラント周囲のCD31hiEmcnhiの発現量が高いことが確認され、血管新生が促進され、骨形成とオッセオインテグレーションが改善された。我々の研究は、患者の予後を改善するために新しい整形外科用インプラントに適用することができるチタン上に作製された新しい機能的トポグラフィー表面の臨床応用の基礎となるものである。

Early vascularization plays an important role in bone healing, especially in interfacial bone formation. Many modifications have been made to titanium surfaces to promote angiogenesis. In addition, cytokines secreted by osteoblasts have been reported to enhance early angiogenesis, however, the effect is limited because osteoblasts arise after inflammation subsides. We fabricated a newly sustained release system consisting of Sr ion-loaded sodium titanate nanorods (STSr) and studied its effect on angiogenesis by regulating macrophage subtypes. In an in vitro study, STSr significantly promoted the angiogenesis and formation of CD31hiEmcnhi vessels by modulating the transformation of M1 macrophages toward M2 macrophages. After incubation on STSr surfaces, macrophages (RAW264.7) polarized toward M2 subtypes and expressed high levels of PDGF-BB. Furthermore, the conditioned medium from RAW264.7 cells enhanced the ability of tubule formation and migration of HUVECs and their differentiation into pro-osteogenesis vessels (CD31hiEmcnhi vessels). In vivo studies showed high expression levels of CD31hiEmcnhi surrounding implants. Accompanied with enhanced vascularization, improved bone formation and osseointegration were observed. Our study serves as a basis for the clinical application of novel functional topography surfaces fabricated on titanium, which can be applied in new orthopedic implants for the better prognosis of patients.