ホスホジエステラーゼ-5阻害薬とβ遮断薬の併用は、実験的に門脈高血圧と勃起不全を改善する

Combination of phosphodiesterase-5-inhibitors and beta blockers improves experimental portal hypertension and erectile dysfunction.

• Frank Erhard Uschner
• Kathleen Glückert
• Rafael Paternostro
• Thorsten Gnad
• Robert Schierwagen
• Mattias Mandorfer
• Fernando Magdaleno
• Cristina Ortiz
• Katharina Schwarzkopf
• Patrick Kamath
• Carlo Alessandria
• Christoph Boesecke
• Alexander Pfeifer
• Thomas Reiberger
• Wolfgang Kreisel
• Tilman Sauerbruch
• Arnulf Ferlitsch
• Jonel Trebicka
• Sabine Klein

抄録

ホスホジエステラーゼ-5阻害薬（PDE-5-I）は、肝硬変患者に多い勃起不全（ED）の治療薬として使用されている。これらの薬剤は門脈管狭窄症（PH）を改善する可能性がありますが、有効性や副作用に関する相反するデータが報告されています。非選択的β遮断薬（NSBB）は門脈圧を下げるが，肝硬変を悪化させる可能性がある。そこで我々は、実験的肝硬変患者を対象に、PDE-5-IとNSBBの併用による門脈圧とEDへの影響を評価した。

BACKGROUND & AIMS: Phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE-5-I) are used for treatment of erectile dysfunction (ED), which is common in patients with liver cirrhosis. They could improve portal hypertension (PH), but contradictory data on efficacy and side-effects have been reported. Non-selective beta blockers (NSBB) reduce portal pressure, but might aggravate ED. Thus, we evaluated the combination of PDE-5-I with NSBB and its impact on PH and ED in experimental cirrhosis.

方法:

肝硬変患者（n=86）を対象に，標準化された質問票を用いて ED を評価した．実験的肝硬変は、ラットの胆管結紮または四塩化炭素中毒により誘発された。ウデナフィルを単独またはプロプラノロールと併用して急性投与した後、肝硬変のサロゲートとなる海綿体圧、全身および門脈の血行動態をin vivoおよびin situで測定した。

METHODS: ED was assessed in cirrhotic patients (n = 86) using standardized questionnaire. Experimental cirrhosis was induced by bile-duct-ligation or carbon-tetrachloride intoxication in rats. Corpus cavernosum pressure - a surrogate of ED -, as well as systemic and portal hemodynamics were measured in vivo and in situ after acute administration of udenafil alone or in combination with propranolol. mRNA and protein levels of PDE-5 signaling were analyzed using PCR and Western Blot.

結果:

ヒトの肝硬変は、肝疾患の重症度とNSBB治療との関連性が認められた。PDE-5は主に肝細胞で発現しており、ヒトおよび実験的肝硬変では発現量が増加していた。肝硬変ラットではプロプラノロールが海綿体圧を低下させたが，ウデナフィル投与により回復した。ウデナフィル投与によりPHが改善したにもかかわらず、平均動脈圧の低下につながった。ウデナフィルとプロプラノロールの併用は、全身的な副作用なしに門脈圧と肝抵抗性を低下させた。

RESULTS: ED in humans was related to severity of liver disease and to NSBB treatment. PDE-5 was mainly expressed in hepatic stellate cells and upregulated in human and experimental cirrhosis. Propranolol reduced corpus cavernosum pressure in cirrhotic rats and it was restored by udenafil. Even though udenafil treatment improved PH, it led to a reduction of mean arterial pressure. The combination of udenafil and propranolol reduced portal pressure and hepatic resistance without systemic side-effects.

結論:

EDは進行した肝硬変とNSBBの併用でよくみられる。PDE-5-IとNSBBの併用により、実験的肝硬変においてEDとPHが改善された。

CONCLUSIONS: ED is common with advanced cirrhosis and concomitant NSBB treatment. The combination of PDE-5-I and NSBB improves ED and PH in experimental liver cirrhosis.

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