(エピ)遺伝学的プロファイリングによる、Beckwith-Wiedemann症候群の不一致を示す女性一卵性双生児の胎外組織と出生後組織の解析

(Epi)genetic profiling of extraembryonic and postnatal tissues from female monozygotic twins discordant for Beckwith-Wiedemann syndrome.

• Laura Fontana
• Maria F Bedeschi
• Giulia A Cagnoli
• Jole Costanza
• Nicola Persico
• Silvana Gangi
• Matteo Porro
• Paola F Ajmone
• Patrizia Colapietro
• Carlo Santaniello
• Milena Crippa
• Silvia M Sirchia
• Monica Miozzo
• Silvia Tabano

抄録

背景:

ベクワイト・ヴィーデマン症候群（BWS）は、11p15.5 刷り込み領域の欠陥によって引き起こされる過成長障害である。これまでに多くの女性一卵性双生児（MZ）のBWS不一致例が報告されているが、エピジェネティックな欠陥、双生児過程、性別との関連については決定的な結論は得られていない。ここでは、BWSの不一致を示す女性MZ双生児の包括的な特徴と追跡調査について報告する。

BACKGROUND: Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) is an overgrowth disorder caused by defects at the 11p15.5 imprinted region. Many cases of female monozygotic (MZ) twins discordant for BWS have been reported, but no definitive conclusions have been drawn regarding the link between epigenetic defects, twinning process, and gender. Here, we report a comprehensive characterization and follow-up of female MZ twins discordant for BWS.

方法:

胎盤/臍帯サンプルと産後組織を対象に、11p15.5のメチル化パターンと多座メチル化障害（MLID）のプロファイリングをパイロシーケンシングとMassARRAYで行った。全ゲノムシークエンシングを行い、MLIDの原因となる変異を同定した。X染色体不活性化（XCI）はHUMARA試験により決定した。

METHODS: Methylation pattern at 11p15.5 and multilocus methylation disturbance (MLID) profiling were performed by pyrosequencing and MassARRAY in placental/umbilical cord samples and postnatal tissues. Whole-exome sequencing was carried out to identify MLID causative mutations. X-chromosome inactivation (XCI) was determined by HUMARA test.

結果:

両双生児に共通してKCNQ1OT1OT1:TSS-DMRの血中メチル化欠損(LOM)とMLIDが認められ、エピジェネティックな欠陥は健常双生児では経時的に安定していた。KCNQ1OT1:TSS-DMRLOMは胎盤サンプルでは非一様に分布し、双子では同じように深刻に歪んだXCIパターンを示した。MLID の原因となる突然変異は確認されませんでした。

RESULTS: Both twins share KCNQ1OT1:TSS-DMR loss of methylation (LOM) and MLID in blood and the epigenetic defect remained stable in the healthy twin over time. KCNQ1OT1:TSS-DMRLOM was nonhomogeneously distributed in placental samples and the twins showed the same severely skewed XCI pattern. No MLID-causative mutations were identified.

結論:

これは、BWS不一致の双子について、胚外組織にまで及ぶメチル化解析を行った初めての報告である。この結果は、同様の症例で出生前診断を試みる際には注意が必要であることを示唆している。LOM の原因となるメカニズムはまだ解明されていませんが、XCI パターンとモザイク LOM は、双子化と LOM/MLID の両方が XCI コミット後に発生したことを示唆しています。

CONCLUSION: This is the first report on BWS-discordant twins with methylation analyses extended to extraembryonic tissues. The results suggest that caution is required when attempting prenatal diagnosis in similar cases. Although the causative mechanism underlying LOM remains undiscovered, the XCI pattern and mosaic LOM suggest that both twinning and LOM/MLID occurred after XCI commitment.

© 2020 The Authors. Molecular Genetics & Genomic Medicine published by Wiley Periodicals LLC.