遺伝性皮膚症における次世代シークエンシングの10年：遺伝子発見と臨床診断への影響

A decade of next-generation sequencing in genodermatoses: the impact on gene discovery and clinical diagnostics.

• F P-C Chiu
• B J Doolan
• J A McGrath
• A Onoufriadis

抄録

背景:

遺伝性皮膚疾患の遺伝的基盤を発見することは、診断精度の向上と遺伝カウンセリングの基礎となる。1990年代から2000年代にかけて、遺伝的リンケージと候補遺伝子へのアプローチにより、数十種類の遺伝性皮膚疾患の分子的特徴付けが行われてきたが、過去10年間に次世代シーケンシング（NGS）技術の出現により、診断的発見と精度の向上が加速している。

BACKGROUND: Discovering the genetic basis of inherited skin diseases is fundamental to improving diagnostic accuracy and genetic counselling. In the 1990s and 2000s, genetic linkage and candidate gene approaches led to the molecular characterisation of several dozen genodermatoses, but over the past decade the advent of next-generation sequencing (NGS) technologies has accelerated diagnostic discovery and precision.

目的:

本レビューでは、2009年から2019年までのNGS技術の応用で、(a)既知または新規の遺伝性皮膚疾患における遺伝子変異の初期発見につながり、(b)複雑なメンデル皮膚疾患の表現型を持つ個体における1つ以上の病原性遺伝子の関与を同定したものを検証しています。

OBJECTIVES: This review examines the application of NGS technologies from 2009 to 2019 that have (a) led to the initial discovery of gene mutations in known or new genodermatoses and (b) identified more than one contributing pathogenic gene involvement in individuals with complex Mendelian skin disorder phenotypes.

方法:

2009年1月から2019年12月までの間に、PubMedデータベースと皮膚科学会抄録の包括的なレビューを行い、照合し、OMIMと相互参照した。

METHODS: A comprehensive review of the PubMed database and dermatology conference abstracts was undertaken between January 2009 to December 2019, collated and cross-referenced with OMIM.

結果:

NGSによって発見された遺伝性皮膚疾患における新たな疾患遺伝子関連を166件同定した。これらのうち、131は以前に認識されていたが、35は真新しい疾患であった。85例は常染色体優性（43/85の突然変異がde novoで発生）、78例は常染色体劣性、3例はX-linkedであった。また、複数の病原性突然変異を有する63例を同定したが、これは2つの性腺皮膚症を併発している場合（n = 13）、または他の器官系の表現型に関連した遺伝性皮膚疾患（n = 50）のいずれかであった。

RESULTS: We identified 166 new disease-gene associations in inherited skin diseases discovered by NGS. Of these, 131 were previously recognised, while 35 were brand new disorders. Eighty-five were autosomal dominant (with 43/85 mutations occurring de novo); 78 were autosomal recessive; and 3 were X-linked. We also identified 63 cases harbouring multiple pathogenic mutations, either involving two co-existing genodermatoses (n = 13) or an inherited skin disorder in conjunction with other organ system phenotypes (n = 50).

結論:

NGS技術は、この10年間で皮膚科における疾患遺伝子の発見を加速させました。さらに、NGSの時代は、臨床医が複雑なメンデル表現型を別々の疾患に分割することを可能にしました。これらの遺伝データは診断精度を向上させ、正確な出生前検査や、よりターゲットを絞ったトランスレーショナルリサーチを可能にしている。

CONCLUSIONS: NGS technologies have accelerated disease-gene discoveries in dermatology over the last decade. Moreover, the era of NGS has enabled clinicians to split complex Mendelian phenotypes into separate diseases. These genetic data improve diagnostic precision and make feasible accurate prenatal testing and better-targeted translational research.

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