筋肉、肝臓、免疫系におけるPDKの過剰発現による代謝柔軟性の喪失。代謝性疾患の治療標的

Loss of Metabolic Flexibility due to Overexpression of PDKs in Muscle, Liver, and the Immune System: Therapeutic Targets in Metabolic Diseases.

• Jae-Han Jeon
• Themis Thoudam
• Eun Jung Choi
• Min-Ji Kim
• Robert A Harris
• In-Kyu Lee

抄録

健康は代謝柔軟性の維持に依存しており、それは順番に多くの調節酵素の調節柔軟性の維持に依存していますが、特に炭水化物代謝における中心的な役割のためにピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）の調節柔軟性の維持に依存しています。PDCの調節における柔軟性は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）およびピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ（PDP）の相対的な活性によって決定されるPDCのリン酸化状態の急激な変化に依存している。PDK4の過剰発現によるPDCの不活性化は、高血糖、したがって糖尿病に関連する深刻な健康問題に寄与する。ＰＤＣの調節柔軟性の損失は、糖尿病よりもあまり注目されていない他の疾患状態および病理学的状態で起こる。これらには、癌、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、癌誘発性悪液質、糖尿病誘発性腎症、敗血症、および筋萎縮性側索硬化症（ALS）が含まれる。PDK4の過剰発現、およびいくつかの状況では他のPDK、ならびにPDPの発現不足は、PDCの不活性化、ミトコンドリア機能不全、および健康への影響を伴う劇症的な影響をもたらす。PDK4の過剰発現が「オフターゲット」タンパク質のリン酸化をもたらし、ミトコンドリア関連のER膜を介したミトコンドリアへのCaの過剰輸送を促進するという証拠とともに、この現象の可能性のある基礎について議論する。また、治療効果のある低分子PDK阻害剤を見つけるための最近の取り組みについてもレビューする。

Good health depends upon maintenance of metabolic flexibility which in turn is dependent upon maintenance of regulatory flexibility of a large number of regulatory enzymes but especially the pyruvate dehydrogenase complex (PDC) due to its central role in carbohydrate metabolism. Flexibility in regulation of PDC is dependent upon rapid changes in the phosphorylation state of PDC determined by the relative activities of the pyruvate dehydrogenase kinases (PDKs) and the pyruvate dehydrogenase phosphatases (PDPs). Inactivation of the PDC by overexpression of PDK4 contributes to the hyperglycemia and therefore the serious health problems associated with diabetes. Loss of regulatory flexibility of PDC occurs in other disease states and pathological conditions that have received less attention than diabetes. These include cancers, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cancer-induced cachexia, diabetes-induced nephropathy, sepsis, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Over-expression of PDK4, and in some situations the other PDKs, as well as under expression of the PDPs, leads to inactivation of the PDC, mitochondrial dysfunction, and deleterious effects with health consequences. The possible basis for this phenomenon along with evidence that over expression of PDK4 results in phosphorylation of "off-target" proteins and promotes excessive transport of Ca into mitochondria via mitochondria-associated ER membranes are discussed. Recent efforts to find small molecule PDK inhibitors with therapeutic potential are also reviewed.

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