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Ets1はETV2と部分的に冗長的に機能し、ゼブラフィッシュの胚性血管新生と血管新生を促進する
Ets1 functions partially redundantly with Etv2 to promote embryonic vasculogenesis and angiogenesis in zebrafish.
PMID: 32628937 DOI: 10.1016/j.ydbio.2020.06.007.
抄録
ETS転写因子は、血管発生期の内皮細胞の仕様化および分化において重要な役割を果たしている。これまでの研究にもかかわらず、ETSファミリーの創設メンバーであるETS1の生体内での血管形成における役割は、部分的にしか理解されていない。ここで、我々はTALENゲノム編集によりゼブラフィッシュのETS1変異体を作製し、ETS1と関連するETS因子Etv2/Etsrp/ER71との機能的冗長性を検証した。ゼブラフィッシュのets1変異体は正常な血管系を有していたが、etv2;ets1embryosはetv2embryosよりも重度の血管新生障害を有し、哺乳類血管内皮成長因子受容体2 VEGFR2/Flk1の2つのゼブラフィッシュホモログであるkdrとkdrlの発現レベルが低いことが明らかになった。内皮細胞内での構成的に活性化されたミトゲン活性化プロテインキナーゼ1（MAP2K1）の発現は、この血管新生障害を部分的に救済した。興味深いことに、ETS1胚は、正常な血管パターニングを示しているにもかかわらず、体幹血管内で広範なアポトーシスを示した。Ets1の欠損とETV2機能の部分的なノックダウンを組み合わせることで、体幹血管内皮細胞数は減少し、血管新生の促進におけるETS1の役割が示唆された。また、Ets1 と Etv2 はゼブラフィッシュ胚において異所性の血管マーカー発現を誘導するが、Ets1 の活性は MAPK を介した Thr30 と Ser33 のリン酸化に依存しているのに対し、Etv2 の活性は依存していないことを明らかにした。以上の結果から、Ets1は血管新生期の内皮細胞の生存を制御する新しい機能を有していることが明らかになった。これらの知見に基づいて、我々は、Ets1とETV2が血管新生を促進するためにどのようにユニークで部分的に冗長な役割を果たしているかについて、改訂されたモデルを提案している。
ETS transcription factors play an important role in the specification and differentiation of endothelial cells during vascular development. Despite previous studies, the role of the founding member of the ETS family, Ets1, in vascular development in vivo is only partially understood. Here, we generated a zebrafish ets1 mutant by TALEN genome editing and tested functional redundancy between Ets1 and a related ETS factor Etv2/Etsrp/ER71. While zebrafish ets1 mutants have a normal functional vascular system, etv2;ets1embryos had more severe angiogenic defects and lower expression levels of kdr and kdrl, the two zebrafish homologs of the mammalian Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 VEGFR2/Flk1, than etv2embryos. Expression of constitutively active Mitogen-Activated Protein Kinase1 (MAP2K1) within endothelial cells partially rescued this angiogenic defect. Interestingly, ets1 embryos displayed extensive apoptosis within the trunk vasculature despite exhibiting normal vascular patterning. Loss of Ets1 combined with a partial knockdown of Etv2 function resulted in a decrease in endothelial cell numbers in the axial vasculature, which argues for a role of Ets1 in promoting vasculogenesis. We also demonstrate that although both Ets1 and Etv2 can induce ectopic vascular marker expression in zebrafish embryos, Ets1 activity is dependent on MAPK-mediated phosphorylation of its Thr30 and Ser33 residues, while Etv2 activity is not. Together, our results identify a novel function of Ets1 in regulating endothelial cell survival during vasculogenesis in vivo. Based on these findings, we propose a revised model of how Ets1 and Etv2 play unique and partially redundant roles to promote vascular development.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.