ＣＯＶＩＤ-１９に対するクロロキンおよびヒドロキシクロロキンのヤヌス剣作用

Janus sword actions of chloroquine and hydroxychloroquine against COVID-19.

• Xuesong Chen
• Jonathan D Geiger

抄録

クロロキン（CQ）およびそのアナログであるヒドロキシクロロキン（HCQ）は、非常に限られた基礎データおよび臨床データに基づいて、パンデミックコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の予防および／または重症度の軽減に有用であるかもしれないと信じる者がいるため、私たちの日常的な言葉に押し込められてきた。しかしながら、それらの可能性のある使用に対する熱意の節制と、それらの効果および副作用に関する十分な展望が欠けている。CQおよびHCQは、酸性小器官（エンドリゾソームおよびゴルジ装置）に優先的に蓄積し、酸性小器官の腔内pHを中和する二元性弱塩基であるというよく知られた性質を有する。CQおよびHCQのこれらの主要な作用は、抗マラリア効果の原因となっている；マラリア寄生虫は、生存のために酸性の消化液胞に依存している。同様に、CQおよびHCQによるエンドリゾソームおよびゴルジ体の脱酸性化は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）の宿主細胞への統合を阻害する可能性がある。なぜなら、SARS-CoV-2は、その侵入およびバイスタンダー細胞の芽吹きおよび感染能力に酸性環境を必要とするからである。さらに、エンドリゾソームとゴルジ体の脱酸性化が、これら2つの薬剤の免疫抑制効果の下敷きになっている可能性がある。しかし、現代の細胞生物学的研究では、脱酸性化がエンドリソソームとゴルジ体の構造、機能、細胞内での位置、これらの小器官と他の細胞小器官との間のシグナル伝達、および細胞の基本的な機能に大きな変化をもたらすことが明らかになっています。したがって、COVID-19に対するCQおよびHCQの治療効果の可能性を研究するには、これらの薬剤がオルガネラや細胞生物学にどの程度影響を与えるかを研究すると同時に行わなければならない。これらの薬剤や他の薬剤のヤヌスの剣作用をよりよく理解することで、より良い判断とより良い転帰が得られるかもしれない。

Chloroquine (CQ) and its analogue hydroxychloroquine (HCQ) have been thrust into our everyday vernacular because some believe, based on very limited basic and clinical data, that they might be helpful in preventing and/or lessening the severity of the pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19). However, lacking is a temperance in enthusiasm for their possible use as well as sufficient perspective on their effects and side-effects. CQ and HCQ have well-known properties of being diprotic weak bases that preferentially accumulate in acidic organelles (endolysosomes and Golgi apparatus) and neutralize luminal pH of acidic organelles. These primary actions of CQ and HCQ are responsible for their anti-malarial effects; malaria parasites rely on acidic digestive vacuoles for survival. Similarly, de-acidification of endolysosomes and Golgi by CQ and HCQ may block severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) integration into host cells because SARS-CoV-2 may require an acidic environment for its entry and for its ability to bud and infect bystander cells. Further, de-acidification of endolysosomes and Golgi may underly the immunosuppressive effects of these two drugs. However, modern cell biology studies have shown clearly that de-acidification results in profound changes in the structure, function and cellular positioning of endolysosomes and Golgi, in signaling between these organelles and other subcellular organelles, and in fundamental cellular functions. Thus, studying the possible therapeutic effects of CQ and HCQ against COVID-19 must occur concurrent with studies of the extent to which these drugs affect organellar and cell biology. When comprehensively examined, a better understanding of the Janus sword actions of these and other drugs might yield better decisions and better outcomes.

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