Acin1転写物の発現とスプライシングプロファイルの変化は、代替スプライシング機構を介して褐色脂肪形成を差異的に制御する

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Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech.2020 Jul;1863(9):194601. S1874-9399(20)30184-X. doi: 10.1016/j.bbagrm.2020.194601.Epub 2020-07-03.

Acin1転写物の発現とスプライシングプロファイルの変化は、代替スプライシング機構を介して褐色脂肪形成を差異的に制御する

Altered expressions and splicing profiles of Acin1 transcripts differentially modulate brown adipogenesis through an alternative splicing mechanism.

Ying-Chin Lin
Yi-Han Lu
Yuan-Chii Lee
Ching-Sheng Hung
Jung-Chun Lin

PMID: 32629174 DOI: 10.1016/j.bbagrm.2020.194601.

抄録

核内のアポトーシスクロマチン凝縮誘導因子（Acin1とも呼ばれる）は、アポトーシスに関与するRNA結合タンパク質として最初に特徴付けられました。その後、Acin1 はプレメッセンジャー RNA スプライシングの過程で組み合わされるエキソンジャンクション複合体（EJC）の補助的な構成要素であることが明らかになった。本研究では、全トランスクリプトーム解析の結果、脂質を摂取することで非振戦性熱発育を行う褐色脂肪組織（BAT）の発生過程において、Acin1転写物の発現低下と再プログラミングされたスプライシングプロファイルが明らかになった。内在性Acin1アイソフォームの枯渇は、マウスC3H10T1/2線維芽細胞における褐色脂肪組織の活性化につながった。また、Acin1-LまたはAcin1-Sアイソフォームの過剰発現は、褐色脂肪形成とセリン/アルギニンリッチスプライシング因子3(SRSF3)の発現を、配列特異的な方法で代替スプライシング結合型ナンセンス崩壊機構を介してリプログラミングすることに差別的な影響を与えた。さらに、Acin1-SRSF3軸は、褐色脂肪細胞関連スプライシングネットワークに関与する制御経路を構成しています。これらのことから、EJCの付属コンポーネントとスプライシング制御因子の相互作用は、代替スプライシングネットワークを介して褐色脂肪細胞の活性を異なる方法で操作するための新たなメカニズムを構成していると考えられます。

Apoptotic chromatin condensation inducer in the nucleus (also referred as Acin1) was first characterized as an RNA-binding protein involved in apoptosis. In later reports, Acin1 was identified as an auxiliary component of the exon junction complex (EJC) which is assembled throughout pre-messenger RNA splicing. In this study, results of whole-transcriptome analyses revealed reduced expressions and reprogrammed splicing profiles of Acin1 transcripts throughout development of brown adipose tissues (BATs) that execute non-shivering thermogenesis in small rodents and infants by consuming lipids. Depletion of endogenous Acin1 isoforms led to activation of brown adipogenic signatures in mouse C3H10T1/2 fibroblasts. Nevertheless, overexpressions of the Acin1-L or Acin1-S isoform exerted discriminative influences on brown adipogenesis and reprogramming of the expression of serine/arginine-rich splicing factor 3 (SRSF3) through an alternative splicing-coupled nonsense-mediated decay mechanism in a sequence-specific manner. Moreover, the Acin1-SRSF3 axis constitutes a regulatory pathway that participates in the brown adipocyte-related splicing network. Taken together, the interplay between accessory EJC components and splicing regulators constitutes an emerging mechanism for differentially manipulating the activity of brown adipogenesis via alternative splicing network.