インスリン抵抗性の開発は、高脂肪食を与えられたマウスの鉄の恒常性の主要な変化に先行した

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J. Nutr. Biochem..2020 Jun;84:108441. S0955-2863(20)30473-3. doi: 10.1016/j.jnutbio.2020.108441.Epub 2020-06-02.

インスリン抵抗性の開発は、高脂肪食を与えられたマウスの鉄の恒常性の主要な変化に先行した

Development of insulin resistance preceded major changes in iron homeostasis in mice fed a high-fat diet.

Joe Varghese
Jithu V James
R Anand
Muthuraman Narayanasamy
Grace Rebekah
Banumathi Ramakrishna
Arun Jose Nellickal
Molly Jacob

PMID: 32629238 DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108441.

抄録

2型糖尿病（T2DM）とインスリン抵抗性（IR）は、鉄代謝の調節障害と関連している。この関連性の根拠は完全には解明されていない。そこで、我々は、2型糖尿病モデルマウスを用いて、インスリン抵抗性（IR）の発症と鉄代謝異常との時間的関連を調べた。雄のC57Bl/6マウス（8週齢）に高脂肪食（HFD：脂肪からのエネルギー60％）または対照食（CD：脂肪からのエネルギー10％）を4、8、12、16、20、24週に渡って与えた。IRの開発が文書化され、様々な代謝、炎症性および鉄関連パラメータは、これらのマウスで研究された。HFDの給餌は、マウスの体重増加、肝ステアトーシスとIRを誘導した。IRの発症は12週目以降から発生した。肝臓の鉄の店が徐々に16週目以降から減少した。それに伴う変化として、肝ヘプチジン（Hamp1）mRNAの発現低下と血清ヘプチジン濃度の低下、および精巣上体白色脂肪組織（eWAT）の鉄含量の増加がみられた。肝臓の鉄含有量はeWATの鉄含有量と負の相関を示した。肝Hamp1の発現を調節することが知られている因子（そのような血清鉄濃度、全身性炎症、および骨髄由来の赤血球調節因子など）は、HFDの給餌によって影響を受けませんでした。結論としては、結果は、HFDで飼育されたマウスのIRの発症は、鉄の恒常性の調節障害に先行し、その証拠は、肝臓と内臓脂肪組織の両方で発見されたことを示しています。

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and insulin resistance (IR) have been associated with dysregulation of iron metabolism. The basis for this association is not completely understood. To attempt to investigate this, we studied temporal associations between onset of insulin resistance (IR) and dysregulated iron homeostasis, in a mouse model of T2DM. Male C57Bl/6 mice (aged 8 weeks) were fed a high-fat diet (HFD; 60% energy from fat) or a control diet (CD; 10% energy from fat) for 4, 8, 12, 16, 20 and 24 weeks. Development of IR was documented, and various metabolic, inflammatory and iron-related parameters were studied in these mice. HFD-feeding induced weight gain, hepato-steatosis and IR in the mice. Onset of IR occurred from 12 weeks onwards. Hepatic iron stores progressively declined from 16 weeks onwards. Accompanying changes included a decrease in hepatic hepcidin (Hamp1) mRNA expression and serum hepcidin levels and an increase in iron content in the epididymal white adipose tissue (eWAT). Iron content in the liver negatively correlated with that in the eWAT. Factors known to regulate hepatic Hamp1 expression (such as serum iron levels, systemic inflammation, and bone marrow-derived erythroid regulators) were not affected by HFD-feeding. In conclusion, the results show that the onset of IR in HFD-fed mice preceded dysregulation of iron homeostasis, evidence of which were found both in the liver and visceral adipose tissue.