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アデノシンA受容体に作用する選択的リガンドのための8-ベンジルアミノキサンチン足場のバリエーション。設計、合成、生物学的評価
8-Benzylaminoxanthine scaffold variations for selective ligands acting on adenosine A receptors. Design, synthesis and biological evaluation.
PMID: 32629282 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104033.
抄録
アデノシン受容体（AR）との相互作用のための生物学的研究において、キサンチン足場に基づく34の新規化合物のライブラリーを探索した。キサンチンコアの構造修飾を8位（ベンジルアミノ置換とベンジルオキシ置換）とN1, N3, N7（小アルキル残基）に導入することで、A ARに対する親和性と選択性を向上させた。これらの化合物をラジオリガンド結合アッセイによって特徴付けし、8-((6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ)-1-エチル-3,7-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン(12d; KヒトAAR: 68.5nM)及び8-((6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ)-1-エチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン(12d; KヒトAAR: 68.5nM)を含む強力なA ARリガンドを開発した。5nM）および8-((2-クロロベンジル)アミノ)-1-エチル-3,7-ジメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（12h; KヒトAAR: 71.1nM）。さらに、1,3-ジエチル-7-メチルキサンチン誘導体からなる群から二重A/AARリガンドが同定された。化合物14bは、AARに対して52.2nM、AARに対して167nMのK値を示した。選択されたAARリガンドは、キサンチン誘導体の古典的な標的であるモノアミン酸化酵素A,Bおよびホスホジエステラーゼ4B1,10Aのアイソフォームの阻害に対して不活性であることがさらに評価された。したがって、開発された8-ベンジルアミノキサンチン足場は、AR活性に対して高い選択性を有し、強力かつ選択的なAリガンドに関連していると考えられる。AR、特にAARサブタイプに対して高い選択性を有する化合物12dは、炎症モデル動物で評価され、抗炎症活性を示した。これらの化合物は高い選択性を示しており、癌や神経変性疾患の治療薬としての開発が期待されます。
A library of 34 novel compounds based on a xanthine scaffold was explored in biological studies for interaction with adenosine receptors (ARs). Structural modifications of the xanthine core were introduced in the 8-position (benzylamino and benzyloxy substitution) as well as at N1, N3, and N7 (small alkyl residues), thereby improving affinity and selectivity for the A AR. The compounds were characterized by radioligand binding assays, and our study resulted in the development of the potent A AR ligands including 8-((6-chloro-2-fluoro-3-methoxybenzyl)amino)-1-ethyl-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione (12d; K human AAR: 68.5 nM) and 8-((2-chlorobenzyl)amino)-1-ethyl-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione (12h; K human AAR: 71.1 nM). Moreover, dual A/AAR ligands were identified in the group of 1,3-diethyl-7-methylxanthine derivatives. Compound 14b displayed K values of 52.2 nM for the AAR and 167 nM for the AAR. Selected AAR ligands were further evaluated as inactive for inhibition of monoamine oxidase A, B and isoforms of phosphodiesterase-4B1, -10A, which represent classical targets for xanthine derivatives. Therefore, the developed 8-benzylaminoxanthine scaffold seems to be highly selective for AR activity and relevant for potent and selective A ligands. Compound 12d with high selectivity for ARs, especially for the AAR subtype, evaluated in animal models of inflammation has shown anti-inflammatory activity. Investigated compounds were found to display high selectivity and may therefore be of high interest for further development as drugs for treating cancer or neurodegenerative diseases.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.