生後3ヶ月の女児の腸管リンパ管拡張症。CCBE1変異に起因するHennekam症候群の一例

Intestinal lymphangiectasia in a 3-month-old girl: A case report of Hennekam syndrome caused by CCBE1 mutation.

• Antonella Fattorusso
• Elena Sofia Pieri
• Giovanni Battista Dell'Isola
• Paolo Prontera
• Elisabetta Mencaroni
• Gabriela Stangoni
• Susanna Esposito

抄録

ラショナル:

腸管リンパ管拡張症（IL）は、腸管リンパ管の拡張と破裂によって特徴づけられる稀な疾患であり、タンパク質を失う腸管症を引き起こします。ILは一次型と二次型に分類される。

RATIONAL: Intestinal lymphangiectasia (IL) is a rare disease characterized by dilatation and rupture of intestinal lymphatic channels leading to protein-losing enteropathy. IL is classified as primary and secondary types.

患者の悩み:

APGARスコア10/10，出生体重4.310"Zs_200A"g（97°パーセンタイル以上）の経腟分娩で誕生した3ヶ月の女児が腹部圧痛と下痢の増加を訴えて入院した。初診時、腹囲60"Zs_200A"cm、下肢・外陰部の浮腫、顔面異形（多毛症、扁平鼻橋、扁平中顔）を呈した。

PATIENT CONCERNS: A 3-month-old girl born at term from vaginal delivery with an APGAR score of 10/10 and birth weight of 4.310 g (>97° percentile) was admitted to our hospital because of increasing abdominal tenderness and diarrhea. At first examination, she presented an abdominal circumference of 60 cm, edema of the lower extremities and vulva, and facial dysmorphisms (hypertelorism, flat nasal bridge, flat mid-face).

診断:

入院後，超音波検査で大量の腹水を認め，血液検査では重度の低蛋白血症，低アルブミン血症，低ガンマグロブリン血症を呈した．99m-Tc-ナノコロイドを用いたリンパシンチグラフィーでは腹部からのトレーサーの異常な漏出が認められ、ILの証拠となった。二次感染の可能性を検出するために、検査が行われ、血液中のCMV-IgMおよびIgGの抗体価が陽性で、血液、尿、唾液、母乳、胃および十二指腸生検でCMV-DNAが陽性であることが示された。遺伝学的調査により、CCBE1遺伝子のゲノムバリアントc.472C>Tがホモ接合性でタンパク質バリアント（p.Arg158Cys）をコードしていることが確認された。

DIAGNOSIS: Once admitted, ultrasonography showed a large amount of ascites, while blood laboratory investigations revealed severe hypoproteinemia, hypoalbuminemia and hypogammaglobulinemia. Lymphoscintigraphy with 99m-Tc-nanocolloid demonstrated abnormal leakage of the tracer in the abdomen as evidence of IL. To detect a possible secondary, exams were performed and demonstrated positive antibody titres for CMV-IgM and IgG in blood and CMV-DNA positivity in blood, urine, saliva, maternal milk, and gastric and duodenal biopsies. Genetic investigations identified the genomic variant c.472C>T of the CCBE1 gene, coding for a protein variant (p.Arg158Cys), in homozygosity.

介入:

全身非経口栄養を開始し、合計18日間継続した後、専用処方の経腸栄養で徐々に橋渡しを行った。また、CMV感染症に対する抗ウイルス療法として、ガンシクロビルを14日間静注し、7日後に血中ウイルス量が消失した後、バルガンシクロビルを30日間投与した。

INTERVENTIONS: Total parenteral nutrition was started and continued for a total of 18 days, then gradually bridged by enteral nutrition with a special formula. In addition, antiviral therapy for CMV infection was added first with intravenous ganciclovir for 14 days, resulting in the disappearance of blood viral load after 7 days of therapy and then with valganciclovir per os for another 30 days.

結果:

小児の臨床経過は徐々に改善していった。治療開始数日後には下肢と外陰部の浮腫は消失し、腹水の超音波所見を残すことなく、腹囲は38"Zs_200A"cmと安定した値にまで徐々に減少した。また、血清アルブミン、IgGは3ヵ月後に正常値に上昇した（それぞれ4.3"Zs_200A"g/dL、501"Zs_200A"mg/dL）。

OUTCOMES: The clinical course of the child gradually improved. A few days after starting treatments, lower extremities and vulvar edema disappeared, and abdominal circumference gradually decreased to a stable value of 38 cm, without any ultrasonographic signs of ascites left. Moreover, serum albumin and IgG rose to normal values after 3 months (4.3 g/dL and 501 mg/dL, respectively).

教訓:

本症例は、ILが存在する場合には、一次的原因と二次的原因の両方を評価すべきであることを示唆している。一方、HSでは診断のみならず予後にも遺伝子診断が重要である。同じ遺伝子でも、遺伝子変異やタンパク質の変異によって寿命や質が大きく異なる可能性がある。これらの遺伝的結果の臨床的意味や、ILの引き金となるCMVの役割をよりよく理解するためには、さらなる研究と症例報告が必要である。

LESSONS: This case suggests that in presence of IL both primary and secondary causes should be evaluated. On the other hand, genetic diagnosis is crucial not only for diagnosis but also for prognosis in HS. Life expectancy and quality could deeply vary among different gene mutations and protein variants of the same gene. Further studies and case reports are needed to better understand the clinical meaning of these genetic results and the role of CMV as trigger of IL.