SETD1AはFOXM1転写を介して去勢抵抗性前立腺癌細胞の増殖を促進する

SETD1A Promotes Proliferation of Castration-Resistant Prostate Cancer Cells via FOXM1 Transcription.

• Liu Yang
• Mingli Jin
• Sung Jean Park
• Seung-Yong Seo
• Kwang Won Jeong

抄録

アンドロゲン遮断療法は最終的に去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の発生につながる。ここでは、ヒストンH3K4メチルトランスフェラーゼSETD1Aが転移性CRPC（mCRPC）の増殖の主要な制御因子であることを初めて示した。SETD1Aの発現は、前立腺癌患者の生存率と有意に相関していた。SETD1Aは、前立腺がんの原発細胞よりもmCRPCで高発現しており、細胞増殖特異的転写因子をコードする遺伝子であるSETD1Aの発現を促進しています。SETD1Aは、FOXM1の転写を制御し、プロモーター領域のH3K4のトリメチル化に寄与するタンパク質であるE2F1と結合して、（フォークヘッドボックスM1）のプロモーター領域にリクルートされます。さらに、SETD1Aは、mCRPCにおける幹細胞因子（例えば、八量体結合転写因子4）の発現および幹細胞形成に必須であり、mCRPCの腫瘍形成におけるSETD1A発現の重要性を示唆している。注目すべきことに、予後不良は、臨床データセットにおいてSETD1A-FOXM1ペアの高発現と関連している。このことから、SETD1Aは転写を制御することでmCRPCの増殖に重要な役割を果たしていることが示唆された。

Androgen deprivation therapy eventually leads to the development of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Here, we demonstrate for the first time that the histone H3K4 methyltransferase SETD1A is a major regulator for the proliferation of metastatic CRPC (mCRPC). The expression of SETD1A was significantly correlated with the survival rate of patients with prostate cancer. SETD1A, which is expressed at a higher level in mCRPC than in primary prostate cancer cells, promotes the expression of , a gene encoding a cell proliferation-specific transcription factor. SETD1A is recruited to the promoter region of (forkhead box M1) upon binding to E2F1, a protein that regulates the transcription of FOXM1 and contributes to the trimethylation of H3K4 in the promoter region. In addition, SETD1A is essential for the expression of stem cell factor (e.g., octamer-binding transcription factor 4) and stem cell formation in mCRPC, suggesting the importance of SETD1A expression in mCRPC tumor formation. Notably, poor prognosis is associated with high expression of the SETD1A-FOXM1 pair in clinical data sets. Therefore, our study suggests that SETD1A plays an important role in the proliferation of mCRPC by regulating transcription.