乳癌におけるグルココルチコイド受容体発現への免疫細胞の寄与

Contribution of Immune Cells to Glucocorticoid Receptor Expression in Breast Cancer.

• Shipra Gandhi
• Ahmed Elkhanany
• Masanori Oshi
• Tao Dai
• Mateusz Opyrchal
• Hemn Mohammadpour
• Elizabeth A Repasky
• Kazuaki Takabe

抄録

乳がん（BC）患者は、コルチゾール濃度の上昇に伴うストレスの増加を経験し、がん再発のリスクを高めている。コルチゾールは、GR 遺伝子( )によってコードされる細胞質受容体であるグルココルチコイド受容体(GR)に結合する。 我々は、がん細胞だけでなく、腫瘍微小環境(TME)中の免疫細胞でさえも、バルク腫瘍における GR 発現に寄与し、予後に影響を及ぼす可能性があると仮説を立てた。これを検証するために、METABRICとTCGAからmRNAの発現データにアクセスした。"高発現"および"低発現"は、それぞれ遺伝子発現の最高四分位および最低四分位に基づいた。単細胞シークエンシングデータは、GSE75688およびGSE114725コホートから入手した。コンピュータアルゴリズムCIBERSORT、Gene Set Enrichment Analysis、TIMERを使用した。GRが高いBCは、無病生存期間と疾患特異的生存期間の中央値が良好であった。単細胞シークエンシングデータでは、がん細胞や間質細胞に比べて免疫細胞でGRの発現が高いことが示された。GR-high BCとCD8 T細胞との間には正の相関が認められた。GR高発現腫瘍では、T調節細胞およびT濾胞性ヘルパー細胞の減少を伴う高い細胞溶解活性（CYT）が観察された。GR高発現は、増殖指数Ki67の低下、IL-2_STAT5、アポトーシス、KRAS、TGF-βシグナル伝達、上皮から間葉系への移行に関連していた。免疫細胞はバルクBCのGR発現に有意に寄与する。GR-high BCはCYTが高く、良好な転帰を伴う良好なTMEを有する。

Breast cancer (BC) patients experience increased stress with elevated cortisol levels, increasing risk of cancer recurrence. Cortisol binds to a cytoplasmic receptor, glucocorticoid receptor (GR) encoded by GR gene (. We hypothesized that not only cancer cells, but even immune cells in the tumor microenvironment (TME) may contribute to GR expression in bulk tumor and influence prognosis. To test this, mRNA expression data was accessed from METABRIC and TCGA. "High" and "low" expression was based on highest and lowest quartiles of gene expression, respectively. Single-cell sequencing data were obtained from GSE75688 and GSE114725 cohorts. Computer algorithms CIBERSORT, Gene Set Enrichment Analysis and TIMER were used. GR-high BC has better median disease-free and disease-specific survival. Single cell sequencing data showed higher GR expression on immune cells compared to cancer and stromal cells. Positive correlation between GR-high BC and CD8 T-cells was noted. In GR-high tumors, higher cytolytic activity (CYT) with decreased T-regulatory and T-follicular helper cells was observed. High GR expression was associated with lower proliferation index Ki67, enriched in IL-2_STAT5, apoptosis, KRAS, TGF-β signaling, and epithelial-to-mesenchymal transition. Immune cells significantly contribute to GR expression of bulk BC. GR-high BC has a favorable TME with higher CYT with favorable outcomes.