DOTA-ZOL：骨転移の診断と緩和治療における有望なツール-臨床への導入における課題と重要なポイント

DOTA-ZOL: A Promising Tool in Diagnosis and Palliative Therapy of Bone Metastasis-Challenges and Critical Points in Implementation into Clinical Routine.

• Michael Meisenheimer
• Stefan Kürpig
• Markus Essler
• Elisabeth Eppard

抄録

新規化合物1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸（DOTA）-ZOL（DOTA-共役ゾレドロン酸）は、骨転移の診断および治療のための有望な候補である。このビスホスホネートの公表されている方法論と、製薬上および規制上の要件を組み合わせることは、予想外に困難であることが判明した。本研究では、このプロセスで遭遇した問題点を発表し、議論することを目的としている。簡潔に言うと、放射性同位体標識プロセスと精製、および公表されている品質管理は、期待に沿うものではありませんでした。自動化されたラジオラベリング手順を設定するための絶え間ない努力は、（a）コーティングされたガラス反応器を使用して強化された手動方法、（b）公表されている代わりに3つの異なる信頼性の高い無線薄層クロマトグラフィー（TLC）方法の組み合わせ、および（c）化合物の同定のための予備的な無線高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）方法をもたらしました。さらに、自動化されたラジオラベリングプロセスが開発されたが、それは、例えば、反応容器または粗生成物の精製の点で、さらなる改良を必要とする。公表されている精製方法は、臨床ルーチンには適さないことが判明しており、激しいスクリーニングを行っても満足のいく結果は得られなかったが、ここではさらなる研究が必要である。以上のように、DOTA-ZOLの導入は可能であったが、多くの重要な点が明らかになり、そのすべてを完全に解決することはできなかった。

The novel compound 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA)-ZOL (DOTA-conjugated zoledronic acid) is a promising candidate for the diagnosis and therapy of bone metastasis. The combination of the published methodology for this bisphosphonate with pharmaceutical and regulatory requirements turned out to be unexpectedly challenging. The scope of this work is the presentation and discussion of problems encountered during this process. Briefly, the radiolabelling process and purification, as well as the quality control published, did not meet the expectations. The constant effort setting up an automated radiolabelling procedure resulted in (a) an enhanced manual method using coated glass reactors, (b) a combination of three different reliable radio thin-layer chromatography (TLC) methods instead of the published and (c) a preliminary radio high-pressure liquid chromatography (HPLC) method for identification of the compound. Additionally, an automated radiolabelling process was developed, but it requires further improvement, e.g., in terms of a reactor vessel or purification of the crude product. The published purification method was found to be unsuitable for clinical routine, and an intense screening did not lead to a satisfactory result; here, more research is necessary. To sum up, implementation of DOTA-ZOL was possible but revealed a lot of critical points, of which not all could be resolved completely yet.