異化性筋ストレスの緩和を標的とした新たな戦略

Emerging Strategies Targeting Catabolic Muscle Stress Relief.

• Mattia Scalabrin
• Volker Adams
• Siegfried Labeit
• T Scott Bowen

抄録

骨格筋の衰えは、加齢、癌、心不全、固定化、重篤な疾患など、多くの状態で共通の特徴を示しています。筋肉量の減少は、機能的な可動性の低下につながり、生活の質を著しく阻害します。現在のところ、筋萎縮に対する唯一の治療法は運動トレーニングであるが、多くの患者は病気や虚弱体質、寝たきり、あるいは神経学的に障害があり、身体運動を行うことができない状態にある。in vivoに適用して二次性筋萎縮症を軽減することができる新しい治療法の開発は、アンメット・メディカル・ニーズを表している。本レビューでは、特にユビキチン-プロテアソームシステムとその活性化筋特異的E3リガーゼであるリングフィンガープロテイン1（MuRF1）に焦点を当て、骨格筋の消耗を制御する分子経路の理解における最近の進歩について論じている。メカニズムの進歩は、栄養補助食品、活性化B細胞（NFB）阻害剤の核因子κ-光鎖-エンハンサー、ミオスタチン抗体、βアドレナリン作動薬、およびMuRF1を阻害する低分子に関して行われた新しい進歩で、ユビキチン-プロテアソームシステムに影響を与え、その後の筋肉の消耗を防ぐ可能性のある実験的な治療コンセプトを設計する機会を提供している、すべてが筋肉の消耗のための新しいin vivo治療戦略として浮上している。

Skeletal muscle wasting represents a common trait in many conditions, including aging, cancer, heart failure, immobilization, and critical illness. Loss of muscle mass leads to impaired functional mobility and severely impedes the quality of life. At present, exercise training remains the only proven treatment for muscle atrophy, yet many patients are too ill, frail, bedridden, or neurologically impaired to perform physical exertion. The development of novel therapeutic strategies that can be applied to an in vivo context and attenuate secondary myopathies represents an unmet medical need. This review discusses recent progress in understanding the molecular pathways involved in regulating skeletal muscle wasting with a focus on pro-catabolic factors, in particular, the ubiquitin-proteasome system and its activating muscle-specific E3 ligase RING-finger protein 1 (MuRF1). Mechanistic progress has provided the opportunity to design experimental therapeutic concepts that may affect the ubiquitin-proteasome system and prevent subsequent muscle wasting, with novel advances made in regards to nutritional supplements, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NFB) inhibitors, myostatin antibodies, β adrenergic agonists, and small-molecules interfering with MuRF1, which all emerge as a novel in vivo treatment strategies for muscle wasting.