雌性ApoEマウスにおける動脈硬化性病変の発生に対する17-βエストラジオールのタイミング効果

A Timing Effect of 17-β Estradiol on Atherosclerotic Lesion Development in Female ApoE Mice.

• Obialunanma V Ebenebe
• Zoe Ashley
• Jeffrey R Erickson
• Alison K Heather

抄録

エストロゲン（E2）療法開始時の既存のプラークの大きさや組成の違いは、アテローム性動脈硬化症に関連した臨床的後遺症のリスク増加の証拠を裏付けている可能性がある。我々は、活発に成長するアテローム性動脈硬化病変と確立した進行したアテローム性動脈硬化病変に対して、E2の効果が異なるかどうかを調査した。25週齢または45週齢の雌のアポリポ蛋白ヌルマウスに3μg/g 17β-エストラジオール（＝18）またはビヒクルコントロール（＝22）を8週間、隔週で皮下注射した。上腕骨動脈内の病変の大きさの組織学的評価を行った。また、病変の組成は、細胞性、石灰化および線維化領域を測定し、他の細胞性特徴（内膜肥厚、泡沫細胞、脂質プールおよびコレステロール）を重症度に応じて（0～3）スコアリングして評価した。比較の結果、年齢の上昇に伴い病変の大きさと石灰化面積の増加が認められたが、E2の影響は認められなかった。しかし、E2投与後には組成の微妙な変化が観察された。若年層では、E2は内膜の肥厚と石灰化を促進した。高齢者群では、E2は病変キャップの厚さを増加させた。したがって、本研究では、治療開始時の病変の進行段階に応じて、E2の効果が異なることが示された。これらの発散的な変化は、心血管疾患におけるE2治療の副作用の論争を説明するのに役立つ。

Differences in size or composition of existing plaques at the initiation of estrogen (E2) therapy may underpin evidence of increased risk of atherosclerosis-associated clinical sequelae. We investigated whether E2 had divergent effects on actively-growing versus established-advanced atherosclerotic lesions. Eight weeks of subcutaneous bi-weekly injections of 3 µg/g 17β-estradiol ( = 18) or vehicle control ( = 22) were administered to female Apolipoprotein null-mice aged 25- or 45 weeks old. Histological assessment of lesion size within the brachiocephalic artery was conducted. Lesion composition was also assessed with acellular, calcification and fibrosis areas measured and other cellular features (intimal thickening, foam cells, lipid pools and cholesterol) scored (0-3) for severity. The comparison showed increased lesion size and calcified area with advancing age but no effect of E2. However, subtle changes in composition were observed following E2. Within the younger group, E2 increased intima thickening and acceleration of calcification. In the older group, E2 increased the thickness of the lesion cap. Therefore, this study shows different effects of E2 depending on the underlying stage of lesion development at the time of initiation of treatment. These divergent changes help explain the controversy of the adverse effects of E2 treatment in cardiovascular disease.