インスリン抵抗性は、機械的過負荷刺激グルコースの取り込みを損なうことはありませんが、マウスの筋肉のグルコースの代謝運命を変更します

Insulin Resistance Does Not Impair Mechanical Overload-Stimulated Glucose Uptake, but Does Alter the Metabolic Fate of Glucose in Mouse Muscle.

• Luke A Weyrauch
• Shawna L McMillin
• Carol A Witczak

抄録

骨格筋のグルコース取り込みとグルコース代謝はインスリン抵抗性で障害される。機械的過負荷はインスリン抵抗性筋へのグルコース取り込みを刺激するが、この有益な効果の根底にあるメカニズムはまだ十分に理解されていない。本研究では、インスリン抵抗性筋における過負荷刺激によるグルコース取り込みのメカノセンシティブなメカニズムの一部として、グルコース代謝の微分化があるかどうかを検討した。インスリン抵抗性を誘導するために高脂肪食をマウスに与えた。植物状筋の過負荷は、一方的なシナジストアブレーションによって誘発された。5日後、筋肉を切除し、以下の測定を行った。(1) [H]-2-デオキシグルコース取り込み、(2)グリコーゲン、(3)解糖を介した[5-H]-グルコースフラックス、(4)乳酸分泌、(5)代謝物、および(6)イムノブロット。過負荷は、インスリン感受性筋とインスリン抵抗性筋の両方において、グルコースの取り込みを80％まで増加させた。過負荷はグリコーゲン含量を 20%増加させ、インスリン抵抗性筋では 40%まで増加した。過負荷は解糖フラックスを変化させなかったが、筋肉の乳酸分泌を40～50％増加させた。インスリン感受性筋とインスリン抵抗性筋の両方で、過負荷は6-ホスホグルコン酸レベルを～150％増加させ、NADP:NADPHを～60％減少させ、ペントースリン酸経路の活性化を示唆した。過負荷はタンパク質のO-GlcNAcylationを～45%増加させ、これはインスリン抵抗性筋では～55%まで増強され、ヘキソサミン経路の活性化を示唆していた。結論として、インスリン抵抗性は機械的過負荷刺激によるグルコース取り込みを損なうことはないが、筋肉内のグルコースの代謝運命を変化させる。

Skeletal muscle glucose uptake and glucose metabolism are impaired in insulin resistance. Mechanical overload stimulates glucose uptake into insulin-resistant muscle; yet the mechanisms underlying this beneficial effect remain poorly understood. This study examined whether a differential partitioning of glucose metabolism is part of the mechanosensitive mechanism underlying overload-stimulated glucose uptake in insulin-resistant muscle. Mice were fed a high-fat diet to induce insulin resistance. Plantaris muscle overload was induced by unilateral synergist ablation. After 5 days, muscles were excised for the following measurements: (1) [H]-2-deoxyglucose uptake; (2) glycogen; 3) [5-H]-glucose flux through glycolysis; (4) lactate secretion; (5) metabolites; and (6) immunoblots. Overload increased glucose uptake ~80% in both insulin-sensitive and insulin-resistant muscles. Overload increased glycogen content ~20% and this was enhanced to ~40% in the insulin-resistant muscle. Overload did not alter glycolytic flux, but did increase muscle lactate secretion 40-50%. In both insulin-sensitive and insulin-resistant muscles, overload increased 6-phosphogluconate levels ~150% and decreased NADP:NADPH ~60%, indicating pentose phosphate pathway activation. Overload increased protein O-GlcNAcylation ~45% and this was enhanced to ~55% in the insulin-resistant muscle, indicating hexosamine pathway activation. In conclusion, insulin resistance does not impair mechanical overload-stimulated glucose uptake but does alter the metabolic fate of glucose in muscle.